Nežádoucí účinky při užívání sofosbuviru

Sofosbuvir se poprvé objevil na mezinárodním farmaceutickém trhu v roce 2013 pod obchodním názvem Sovaldi. Droga byla průlomem v léčbě virové hepatitidy C, ale Sofosbuvir, vyráběný společností Gilead, je velmi drahý a pod vlivem veřejnosti byly licence na jeho výrobu prodávány do Indie, Egypta.

Generika se stala vynikající alternativou k původnímu vzorci, má stejnou účinnost.

Mechanismus účinku sofosbuviru je destruktivní účinek terapeutického vzorce přímo na protein NS5B. Sofosbuvir je zabudován do nově vytvořeného řetězce RNA viru a rozbíjí uvnitř něj vazby.

Virus je tak zcela zničen. Lék nelze použít v monoterapii, pouze v kombinaci s jinými antivirotiky. Jeho účinnost byla prokázána při léčbě všech virových genotypů. Léčba hepatitidy C těmito léky je zdravotně nezávadná, protože vedlejší účinky sofosbuviru jsou často minimální nebo se neobjevují vůbec.

Pravidla pro přijetí a léčebné režimy

Sofosbuvir se užívá jednou denně ve stejných časových intervalech mezi dávkami, 1 tableta. Tableta se nesmí žvýkat ani rozdělovat, musí se užívat celá s jídlem a zapít alespoň jednou sklenicí čisté vody..

Sofosbuvir je základem všech terapeutických režimů, pouze v kombinaci s dalšími antivirovými složkami poskytuje stabilní a efektivní výsledek.

Sofosbuvir je kombinován s následujícími antivirotiky:

  • s Ledispavirem v genotypech 1, 4, 5, 6;
  • s Daklatasvirem pro všechny typy virů;
  • s Velpatasvirem je účinný proti všem genotypům;
  • s ribavirinem pro dospívající ve věku 12-17 let nebo vážící alespoň 35 kg;
  • s interferonem alfa a ribavirinem působí na první čtyři genotypy hepatitidy C..

Délka léčby může být 12 nebo 24 týdnů, v závislosti na souběžných onemocněních (HIV), stupni poškození jater a zkušenostech z předchozí léčby.

Kontraindikace

Při výběru léčby proti hepatitidě C je třeba vzít v úvahu řadu omezení. Jinak mohou být vyvolány vedlejší účinky sofosbuviru.

Schémata se Sofosbuvirem tedy nelze použít s:

  1. individuální nesnášenlivost ke složkám léčby;
  2. závažné poškození jater nebo ledvin;
  3. přítomnost závažných poruch v práci kardiovaskulárního systému;
  4. instalace umělé srdeční chlopně;
  5. poruchy nervového systému, které mají křečovitý charakter;
  6. nepoužívejte přímá antivirotika mladší 18 let;
  7. těhotenství a jeho plánování;
  8. kojení.

Je třeba vzít v úvahu několik doporučení:

  • Abyste snížili nežádoucí účinky sofosbuviru, neužívejte jej na lačný žaludek..
  • Aby nedošlo k narušení úrovně absorpce léku, nemůžete jej užívat současně s antibiotiky, hepatoprotektory na bázi ostropestřce mariánského, enterosorbenty (aktivní uhlí, smektit), infuzí třezalky tečkované.
  • Při užívání alkoholu a sofosbuviru se mohou objevit neočekávané nežádoucí účinky, negativní účinky na krevní cévy, závažné alergické reakce až po zástavu dýchání a srdeční rytmus.
  • Nemělo by se užívat ve spojení s antiepileptiky, rifampicinem, glukokortikosteroidy (dexamethason).
  • Pokud máte sklon k vysokému krevnímu tlaku, měli byste se vzdát častého používání kávy a silného černého čaje..
  • Je nutné sledovat vodní bilanci těla - vypít alespoň litr vody denně.

Předávkovat

V klinických studiích byla kontrolní skupině zdravých lidí podána 1200 mg jednou. Všechny identifikované negativní vedlejší účinky sofosbuviru při tak vysoké koncentraci byly podobné skupině, která užívala 400 mg léčiva denně.

Na předávkování sofosbuvirem neexistuje antidotum. Když se objeví příznaky toxické otravy, příznaky se uleví a provedou se obecné podpůrné procedury ke zmírnění celkové intoxikace a alergických projevů.

Vedlejší účinky sofosbuviru

Při užívání sofosbuviru se nežádoucí účinky objevují u malého počtu pacientů - méně než 10%. Vzhledem k výskytu nežádoucích účinků sofosbuviru asi 4% pacientů léčbu odmítají.

Časté nežádoucí účinky sofosbuviru v kombinaci s dalšími antivirovými složkami jsou následující:

  1. Nepohodlí nebo bolest v oblasti hrudníku.
  2. Cítíte se slabí a unavení.
  3. Bolesti hlavy, závratě.
  4. Poruchy spánku.
  5. Změny ve složení krve - anémie.
  6. Psychologické poruchy, deprese, zvýšená podrážděnost, změny nálady.
  7. Snížená chuť k jídlu, v důsledku toho snížení celkové tělesné hmotnosti - metabolické poruchy.
  8. Nežádoucí účinky sofosbuviru na krevní cévy - bradykardie, zpomalení srdce.
  9. Muskuloskeletální systém - bolesti svalů, bolesti kloubů, křečové stavy svalů.
  10. Dušnost, otok nosohltanu.

Podrobněji je kombinace různých účinných látek se sofosbuvirem, vedlejšími účinky popsána níže.

Sofosbuvir + Ledipasvir

Nežádoucí účinky sofosbuviru a ledispaviru se mohou projevit jako nevolnost, zvracení, svalová slabost, zhoršení koncentrace a koordinace pohybů. Abyste se co nejvíce vyhnuli nepříjemným vedlejším účinkům při užívání Sofosbuviru a Ladispaviru, musíte postupovat podle pokynů specialistů.

Sofosbuvir + daklatasvir

Při použití sofosbuviru a daklatasviru v léčbě mohou být nežádoucí účinky uvedeny jako seznam:

  • nespavost;
  • migrenózní bolesti hlavy;
  • nadměrná podrážděnost;
  • konvulzivní syndrom;
  • nutkání zvracet, nevolnost;
  • poruchy zažívacího traktu - zácpa, průjem.

Zvláště na začátku léčby musíte jasně sledovat svůj stav a pokud zjistíte projevy nežádoucích účinků Sofosbuviru a Daklatasviru, okamžitě informujte svého lékaře.

Sofosbuvir + Velpatasvir

Při použití kombinace sofosbuviru a velpatasviru se mohou nežádoucí účinky projevit následovně:

  • závrať;
  • narušení oběhového systému - edém periferních tkání;
  • dyspepsie, průjem;
  • hypotyreóza - produkce hormonů štítné žlázy se zhoršuje;
  • alergické projevy, vyrážka, svědění;
  • anemické podmínky.

Při prvním podezření na nežádoucí účinky přípravku Sofosbuvir a Velpatasvir byste měli vyhledat pomoc odborníka.

Sofosbuvir + Ribavirin

Nežádoucí účinky při užívání sofosbuviru a ribavirinu: únava, bolesti hlavy, nevolnost, poruchy spánku a bdělosti, astenický stav, svědění, astenie, chuť k jídlu se mohou snížit, mohou se objevit zimnice.

Sofosbuvir + Ribavirin + Interferon

Při společném užívání přípravku Sofosbuvir + Ribavirin + Interferon se mohou objevit následující negativní jevy:

  1. stav slabosti a únavy;
  2. bolest hlavy;
  3. nevolnost;
  4. nedostatek spánku;
  5. svědění;
  6. anémie;
  7. vyrážky na kůži;
  8. snížená chuť k jídlu;
  9. zimnice, stav podobný chřipce.

Jak se vyhnout nežádoucím účinkům při užívání sofosbuviru?

Jakékoli negativní projevy z užívání sofosbuviru, vedlejší účinky mohou být buď zcela vyloučeny, nebo stupeň jejich účinku může být snížen přísným dodržováním pokynů k použití drogy. Také společný příjem léků nebo přírodních složek, které nejsou kompatibilní, může mít negativní účinek..

Hlavním pravidlem je konzultovat s ošetřujícím lékařem každý krok, nemůžete být nedbalí na svém zdraví a nekontrolovatelně užívat jakékoli, i zdánlivě neškodné léky. Některé ovlivní absorpci a biologickou dostupnost, jiné mohou způsobit vážné narušení fungování systémů a orgánů. Je lepší vyhnout se negativním vedlejším účinkům, než se dlouhodobě zbavovat jejich vlivu..

Průběh léčby přímými antivirotiky je obvykle 12 týdnů, to znamená, že to nezabere mnoho času a není těžké se omezit na něco po dobu tří měsíců, abyste se navždy zbavili hepatitidy C.

Jak se Sofosbuvir užívá?

Sofosbuvir (Sofosbuvir) - hlavní složka antivirotik, která jsou účinná v boji proti hepatitidě C až do 6. genotypu. Dávka tablety je 400 mg sofosbuviru.

Recenze původní drogy

Vývojáři sofosbuviru jsou lékárníci z americké společnosti, kteří jako první použili látku v antivirotiku Sovaldi. Za svoji vysokou účinnost vděčí složitému užívání s podobnými léky. Použití sofosbuviru ve formě autoterapie nepřineslo pozitivní výsledky. Hlavní nevýhodou původního léku je jeho vysoká cena, díky níž je pro většinu pacientů nepřístupný.

Tento faktor tlačil další farmaceutické společnosti k vytváření generik. Indická generika od dvou certifikovaných výrobců se stala jedním z nejkvalitnějších analogů:

  • Natco Pharma Limited - Sofosbuvir od TM Hepcinat, kombinované: Velpanat, Hepcinat LP.
  • Hetero Healthcare Ltd - Sofosbuvir od TM Sofovir, kombinované: Ledifos.

V souladu s pokyny pro léky by měl jejich příjem předepisovat odborník. Důvodem je potřeba studovat analýzy pacientů a vypracovat individuální léčebný režim. Pouze pod dohledem hepatologa lze dosáhnout úplného uzdravení.

farmaceutický účinek

Účinné látky léčiva začnou působit okamžitě po vstupu do těla pacienta, což vede k neschopnosti množení virových buněk.

Farmakokinetika

Lék je tělem zcela absorbován ihned po požití. Koncentrace účinných látek dosáhne své maximální hodnoty za hodinu, což přispívá k okamžitému účinku. Poločas rozpadu složek nastává do 15 minut.

Složení

Hlavní účinnou látkou je sofosbuvir, stejně jako pomocné složky zaměřené na zesílení účinku hlavní složky.

Další neaktivní komponenty:

Mannitol, polyvinylalkohol, koloidní oxid křemičitý, polyethylenglykol / makrogol, mikrokrystalická celulóza, oxid titaničitý, stearan hořečnatý, mastek, potravinářská barviva.

Formulář vydání

Sofosbuvir je trvalé uvolňování ve formě tablet.

Indikace pro užívání léků

V souladu s oficiálními pokyny k léku je Sofosbuvir předepisován v kombinaci s léky s podobným účinkem. Složky léčiva blokují šíření buněk způsobujících onemocnění v těle.

Tento lék se užívá podle předpisu hepatologa pro následující onemocnění:

  • Genotypy viru hepatitidy C 1-6.
  • Hepatitida C s infekcí HIV.
  • Hepatitida C se zhoršenou funkcí jater (cirhóza atd.).

Vlastnosti užívání sofosbuviru

Podle původních pokynů:

  • Samostatné podávání není povoleno bez konzultace s odborníkem, stejně jako samostatný příjem bez dalších antivirotik.
  • Příjem v přísném souladu s předepsaným, na základě analýz, schématu.
  • Účinnost účinných látek závisí na stavu těla pacienta, přítomnosti dalších onemocnění.
  • Zobrazuje se jeden denní příjem 400 mg - jedna tableta současně s jídlem. Vezměte bez žvýkání.
  • Dobu přijetí stanoví ošetřující lékař.

Režimy dávkování jsou uvedeny v následujících tabulkách.

Sofosbuvir

Obsah

  • Latinský název látky Sofosbuvir
  • Farmakologická skupina látky Sofosbuvir
  • Vlastnosti látky Sofosbuvir
  • Farmakologie
  • Aplikace látky Sofosbuvir
  • Kontraindikace
  • Omezení použití
  • Aplikace během těhotenství a kojení
  • Vedlejší účinky látky Sofosbuvir
  • Interakce
  • Předávkovat
  • Cesta podání
  • Bezpečnostní opatření pro látku Sofosbuvir
  • Interakce s jinými účinnými látkami
  • Obchodní názvy

Ruské jméno

Latinský název látky Sofosbuvir

Chemický název

propan-2-yl (2S) [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxopyrimidin-l-yl) -4-fluor-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl ] methoxyfenoxyfosforyl] amino] propanoát

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Sofosbuvir

  • Antivirotika

Nosologická klasifikace (ICD-10)

Vlastnosti látky Sofosbuvir

Nukleotidový pangenotypový inhibitor RNA-dependentní RNA polymerázy NS5B viru hepatitidy C..

Molekulová hmotnost 529,45. Bílá nebo téměř bílá krystalická pevná látka s rozpustností ≥ 2 mg / ml v rozmezí pH 2-7,7 při 37 ° C, málo rozpustná ve vodě.

Farmakologie

Farmakodynamika

Mechanismus účinku.

Sofosbuvir je pangenotypový inhibitor RNA-dependentní RNA polymerázy NS5B viru hepatitidy C (HCV), který je nezbytný pro virovou replikaci. Sofosbuvir je nukleotidové proléčivo, které prochází intracelulárním metabolizmem za vzniku farmakologicky aktivního analogu uridin trifosfátu (GS-461203). Pomocí polymerázy NS5B se GS-461203 může integrovat do nově zkonstruovaného řetězce HCV RNA a působit jako přerušovač řetězců. Tento aktivní metabolit sofosbuviru (GS-461203) inhiboval aktivitu HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a polymerázy v koncentracích, které způsobovaly 50% inhibici (IC50), v rozmezí od 0,7 do 2,6 μmol. Aktivní metabolit sofosbuviru (GS-461203) neinhibuje lidskou DNA a RNA polymerázu a mitochondriální RNA polymerázu.

Antivirová aktivita

Ve studiích využívajících HCV replikony byly hodnoty efektivní koncentrace (EC50) sofosbuvir versus plné replikony genotypů 1a, lb, 2a, 3a a 4a HCV bylo 0,04; 0,11; 0,05; 0,05, respektive 0,04 μmol, a hodnoty EC50 sofosbuvir versus chimérické replikony genotypu 1b nesoucí sekvence NS5B z genotypů 2b, 5a nebo 6a byly 0,014–0,015 µmol. Průměr EU50± standardní odchylka (SD) sofosbuviru pro chimérické replikony nesoucí sekvence NS5B z klinických izolátů byla (0,068 ± 0,024) μmol pro genotyp 1a, (0,11 ± 0,029) μmol pro genotyp 1b, (0,035 ± 0,018) μmol pro genotyp 2 a (0,085 ± 0,034) μmol pro genotyp 3a. Antivirová aktivita sofosbuviru in vitro proti méně častým genotypům 4, 5 a 6 byla podobná jako proti genotypům 1, 2 a 3.

V přítomnosti 40% lidského séra nedošlo k významné změně antivirové aktivity sofosbuviru.

Odpor

V buněčné kultuře. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojena s primární mutací S282T v NS5B všech studovaných genotypů HCV replikonů (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a).

Místně zaměřená mutageneze potvrdila, že mutace S282T v replikonech 8 genotypů je zodpovědná za 2–18násobné snížení citlivosti na sofosbuvir a snížení replikační schopnosti viru o 89–99% ve srovnání s odpovídajícím virem divokého typu. Rekombinantní NS5B polymeráza z genotypů 1b, 2a, 3a a 4a, exprimující substituci S282T, prokázala sníženou citlivost na aktivní metabolit sofosbuviru (GS-461203) ve srovnání s podobnými polymerázami divokého typu.

V klinických studiích. Z 991 pacientů, kteří dostávali sofosbuvir v klinických studiích, bylo 226 pacientů vybráno pro analýzu rezistence kvůli virologické neúčinnosti nebo předčasnému vysazení studovaného léčiva a koncentraci HCV RNA> 1 000 IU / ml. Změny sekvence v NS5B od výchozí hodnoty byly hodnoceny u 225 z 226 pacientů, přičemž údaje o hlubokém sekvenování (mezní hodnota testu 1%) byly získány od 221 z těchto pacientů. Mutace S282T odpovědná za rezistenci na sofosbuvir nebyla u žádného z těchto pacientů detekována hlubokým sekvenováním ani populačním sekvenováním. Mutace S282T v NS5B byla detekována u jednoho pacienta užívajícího monoterapii sofosbuvirem. Mutace S282T se vrátila k divokému typu během následujících 8 týdnů a nebyla detekována hlubokým sekvenováním 12 týdnů po ukončení léčby.

Ve vzorcích několika pacientů s HCV genotypu 3 byly během období relapsu po ukončení léčby v klinických studiích identifikovány dvě mutace NS5B, L159F a V321A. U izolátů od pacientů s takovými mutacemi nebyly zjištěny žádné změny fenotypové citlivosti na sofosbuvir nebo ribavirin. Kromě toho byly mutace S282R a L320F stanoveny hlubokým sekvenováním během léčby u pacienta s částečnou odpovědí na předtransplantační terapii. Klinický význam těchto údajů není znám..

Vliv výchozích polymorfismů HCV na účinnost léčby. Při analýze účinku výchozích polymorfismů na výsledek léčby neexistovala statisticky významná souvislost mezi přítomností jakékoli základní varianty HCV NS5B varianty (mutace S282T) a účinností léčby..

Křížová rezistence. Replikony HCV exprimující mutaci S282T odpovědné za rezistenci na sofosbuvir byly zcela citlivé na jiné třídy léčiv pro léčbu hepatitidy C. Sofosbuvir zůstal aktivní proti virům s mutacemi L159F a L320F v genu polymerázy NS5B spojeným s rezistencí na jiné nukleosidové inhibitory. Sofosbuvir si plně zachoval svou aktivitu proti mutacím spojeným s rezistencí na další přímo působící antivirotika s různými mechanismy účinku, jako jsou nenukleosidové inhibitory NS5B polymerázy, NS3 proteázové inhibitory a NS5A inhibitory.

Účinnost sofosbuviru byla hodnocena v pěti studiích zahrnujících 1568 pacientů ve věku 19 až 77 let s chronickou hepatitidou C (CHC) způsobenou viry genotypů 1 až 6.
Děti. Účinnost a bezpečnost sofosbuviru u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Údaje nejsou k dispozici.

Farmakokinetika

Sofosbuvir je nukleotidová látka, která se aktivuje intenzivním metabolizmem. Aktivní metabolit vytvořený v hepatocytech není detekován v krevní plazmě. Hlavní (> 90%) metabolit, GS-331007, neaktivní.

Sání. Po perorálním podání byl sofosbuvir rychle absorbován a jeho Cmaxmax v krevní plazmě bylo dosaženo po 0,5–2 hodinách, bez ohledu na užitou dávku. Zmax neaktivního metabolitu (GS-331007) v krevní plazmě bylo dosaženo 2–4 hodiny po užití sofosbuviru. Podle výsledků populační analýzy farmakokinetických údajů u pacientů s HCV genotypy 1-6 byly hodnoty AUC0-24 sofosbuviru a neaktivního metabolitu (GS-331007) v rovnováze se rovnalo 1010, respektive 7200 ng · h / ml. Ve srovnání se zdravými dobrovolníky AUC0-24 sofosbuvir a neaktivní metabolit (GS-331007) u pacientů s CHC byly o 57% vyšší a o 39% nižší.

Užívání jedné dávky sofosbuviru standardizovanou stravou s vysokým obsahem tuků zpomalilo rychlost absorpce sofosbuviru. Úplnost absorpce sofosbuviru se zvýšila přibližně 1,8krát, zatímco na C byl mírný účinekmax. Příjem potravy s vysokým obsahem tuku neovlivnil expozici neaktivním metabolitům (GS-331007).

Rozdělení. Sofosbuvir není substrátem pro jaterní transportéry, včetně polypeptidu pro přenos aniontů (OATP) 1B1 nebo 1B3. Neaktivní metabolit (GS-331007) nepodstupuje aktivní sekreci renálními tubuly a není ani substrátem, ani inhibitorem transportérů ledvin, včetně transportérů organických aniontů (OAT) 1 nebo 3 nebo organických kationtů (OCT) 2, proteinů rezistence na více léků (MRP2), P -gp, protein rezistence na rakovinu prsu (BCRP) nebo nosičový protein MATE1.

Sofosbuvir se váže přibližně 85% na proteiny lidské plazmy (údaje ex vivo) a vazba nezávisí na jeho koncentraci v rozmezí 1–20 μg / ml. Neaktivní metabolit (GS-331007) se minimálně váže na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 400 mg 14C-sofosbuviru u zdravých dobrovolníků je poměr radioaktivity 14C v krvi / plazmě přibližně 0,7.

Metabolismus. Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech za vzniku farmakologicky aktivního nukleosidového (uridinového) analogu trifosfátu (GS-461203). Metabolická dráha aktivace zahrnuje sekvenční hydrolýzu molekuly s katepsinem A nebo karboxylesterázou 1 a štěpení fosforamidátu proteinem vázajícím nukleotidy 1 histidínovými triádami (HINT1), následovanou fosforylací biosyntézou pyrimidinu nukleotidů. Výsledkem defosforylace je tvorba neaktivního (> 90%) nukleosidového metabolitu, který nelze plně re-fosforylovat a nemá aktivitu proti HCV in vitro. Sofosubvir a neaktivní metabolit (GS-331007) nejsou ani substráty, ani inhibitory UGT1A1 nebo izoenzymy cytochromu CYP3A4, CYP1A 2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

Po jednorázové perorální dávce 400 mg 14C-sofosbuviru byla systémová expozice sofosbuviru a inaktivního metabolitu (GS-331007) přibližně 4, respektive> 90% systémové expozice materiálu souvisejícího s léčivem (součet AUC sofosbuviru a jeho metabolitů korigovaný na molekulovou hmotnost).

Vylučování. Po jednorázové perorální dávce 400 mg 14C-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivní dávky více než 92%, přičemž přibližně 80, 14 a 2,5% se vylučovalo ledvinami, střevy a plícemi. Většina dávky sofosbuviru vylučovaného ledvinami byl inaktivní metabolit (GS-331007) (78%), zatímco 3,5% bylo vylučováno jako sofosbuvir. Tato data ukazují, že renální clearance je hlavní cestou vylučování neaktivního metabolitu (GS-331007) s převážně aktivní sekrecí. Průměrné T1/2 sofosbuvir je 0,4 a neaktivní metabolit (GS-331007) 27 hodin.

Bylo zjištěno, že pokud je sofosbuvir užíván nalačno, v dávkách 200 až 400 mg, AUC sofosbuviru a neaktivního metabolitu (GS-331007) jsou téměř úměrné dávce..

Zvláštní skupiny pacientů

Děti. Farmakokinetické parametry sofosbuviru a neaktivního metabolitu (GS-331007) u dětí nebyly stanoveny.

Starší pacienti. U pacientů s CHC bylo prokázáno, že ve věkovém rozmezí od 19 do 75 let neměl věk klinicky významný účinek na expozici sofosbuviru a inaktivního metabolitu (GS-331007). V klinických studiích byla míra odpovědi podobná u pacientů ve věku 65 let a starších a u mladších pacientů..

Pohlaví a rasa. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech sofosbuviru a neaktivního metabolitu v závislosti na pohlaví a rase pacientů.

Selhání ledvin Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (kreatinin Cl> 80 ml / min), neinfikovaní HCV, s mírným, středním a těžkým selháním ledvin AUC0 - inf sofosbuvir byl o 61%, 107% a 171% vyšší, respektive AUC0 - inf neaktivní metabolit (GS-331007) - o 55, 88, respektive 451%. U pacientů s CRF oproti pacientům s normální funkcí ledvin AUC0 - inf sofosbuvir byl o 28% vyšší, pokud byl sofosbuvir užíván 1 hodinu před hemodialýzou, a o 60% vyšší, pokud byl sofosbuvir užíván 1 hodinu po hemodialýze. AUC0 - inf neaktivní metabolit (GS-331007) u pacientů s CRF nelze spolehlivě určit. Data však ukazují alespoň 10krát a 20krát vyšší expozici neaktivního metabolitu (GS-331007) u pacientů s CRF při užívání sofosbuviru 1 hodinu před hemodialýzou, respektive 1 hodinu po hemodialýze, ve srovnání s pacienty s normální funkcí. ledviny.

Hlavní neaktivní metabolit (GS-331007) lze účinně odstranit hemodialýzou (clearance je přibližně 53%). Po 4hodinové hemodialýze je přibližně 18% podané dávky vyloučeno. U pacientů s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí není nutná žádná změna dávky. Bezpečnost sofosbuviru nebyla hodnocena u pacientů se závažným selháním ledvin a v konečném stadiu selhání ledvin (viz „Kontraindikace“).

Selhání jater. Ve srovnání s pacienty s normální AUC jaterních funkcí0-24 sofosbuvir byl o 126% a 143% vyšší u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater a AUC0-24 neaktivní metabolit (GS-331007) - o 18, respektive 9%. Populační analýza farmakokinetických údajů u pacientů s CHC ukázala, že cirhóza neměla klinicky významný účinek na expozici sofosbuviru a inaktivního metabolitu (GS-331007). U pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje měnit dávku sofosbuviru.

Vztah farmakokinetiky / farmakodynamiky. Bylo prokázáno, že účinnost léčby ve formě rychlé virologické odpovědi koreluje s rozsahem expozice sofosbuviru a neaktivnímu metabolitu (GS-331007). Žádný z těchto parametrů však není hlavním náhradním markerem pro hodnocení účinnosti (CB012) při použití terapeutické dávky 400 mg.

Farmakodynamika

Elektrofyziologie srdce. Účinek sofosbuviru v dávce 400 a 1 200 mg (3krát doporučený) na QTc interval byl hodnocen v randomizované, placebem kontrolované a aktivní kontrole (moxifloxacin v dávce 400 mg) ve 4stupňovém zkříženém klinickém hodnocení s použitím jednotlivých dávek u 59 zdravých subjektů. Při dávce trojnásobku maximální doporučené dávky neměl sofosbuvir klinicky významný účinek na prodloužení QTc intervalu..

Farmakokinetika

Vstřebávání. Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a jeho neustále cirkulujícího metabolitu (GS-331007) byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s CHC. Po perorálním podání sofosbuviru C.max bylo dosaženo přibližně za 0,5–2 hodiny, bez ohledu na dávku. Cmax GS-331007 byl pozorován během 2-4 hodin po aplikaci. Podle populační farmakokinetické analýzy u pacientů s HCV genotypů 1–6, kteří dostávali ribavirin současně (s peginterferonem nebo bez něj), byly průměrné geometrické hodnoty v rovnovážném stadiu AUC0-24 byly 969 (N = 838) a 6790 ng.h / ml pro sofosbuvir a GS-331007 (N = 1695). Ve srovnání se zdravými dobrovolníky užívajícími sofosbuvir v monoterapii (N = 272) byla u pacientů infikovaných HCV AUC0-24 sofosbuvir byl o 60% vyšší a AUC0-24 GS-331007 - o 39% nižší. AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou přibližně úměrné dávce v rozmezí dávek 200-1200 mg.

Vliv jídla. Použití jedné dávky sofosbuviru současně s jídlem s vysokým obsahem tuku nemělo významně vliv na Cmax a AUC0 - inf sofosbuvir. Expozice GS-331007 byla nezávislá na příjmu potravy s vysokým obsahem tuku. Sofosbuvir lze tedy užívat s jídlem nebo bez jídla..

Rozdělení. Přibližně 61–65% sofosbuviru se váže na proteiny lidské plazmy a tato vazba je nezávislá na koncentraci v rozmezí 1–20 μg / ml. Vazba GS-331007 na proteiny lidské plazmy byla minimální. Po jednorázové dávce 400 mg 14 C-sofosbuviru u zdravých dobrovolníků byl poměr plazmy a krve u radioaktivně značeného 14 C-sofosbuviru přibližně 0,7.

Metabolismus. Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech za vzniku farmakologicky aktivního analogu trifosfátového nukleosidu GS-461203. Metabolická dráha aktivace zahrnuje postupnou hydrolýzu karboxylové skupiny fragmentu esteru, katalyzovanou lidským katepsinem A nebo karboxylesterázou, a štěpení fosforamidátu proteinem vázajícím nukleotidy 1 histidínovými triádami (HINT1), následovanou fosforylací biosyntetickou cestou pyrimidinu nukleotidu. Výsledkem defosforylace je tvorba nukleosidového metabolitu GS-331007, který nelze účinně re-fosforylovat a není účinný proti HCV in vitro.

Po jedné dávce 400 mg 14C-sofosbuviru byla systémová expozice (AUC korigovaná na molekulovou hmotnost sofosbuviru a všech jeho metabolitů) sofosbuviru a GS-331007 přibližně 4 a> 90% radioaktivity všech metabolitů a nezměněného sofosbuviru.

Odstranění. Po jedné dávce 400 mg 14C-sofosbuviru bylo průměrné zotavení dávky> 92%, vč. v moči, výkalech a vydechovaném vzduchu přibližně o 80, 14 a 2,5%. Hlavní část dávky nalezené v moči byla GS-331007 (78%), zatímco nezměněný sofosbuvir byl 3,5%. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je primární cestou eliminace GS-331007. Průměrný terminál T1/2 sofosbuvir činil 0,4 a GS-331007 27 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Závod. Podle populační farmakokinetické analýzy neměla u pacientů infikovaných HCV příslušnost k určité rase významný klinický účinek na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Podlaha. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice sofosbuviru a GS-331007 u mužů a žen.

Děti. Farmakokinetika sofosbuviru u dětí nebyla stanovena.

Starší pacienti. Podle populační farmakokinetické analýzy nebyly mezi subjekty ve věku 19–75 let infikovanými HCV žádné klinicky významné rozdíly v expozici sofosbuviru a GS-331007..

Selhání ledvin Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u subjektů neinfikovaných HCV, s lehkým (GFR 50-2), středním (GFR 30-2), těžkým (GFR 2) a terminálním (vyžadujícím hemodialýzu) selháním ledvin po jednorázové dávce 400 mg sofosbuviru. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (GFR> 80 ml / min / 1,73 m 2), AUC0 - inf sofosbuvir u jedinců s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla o 61%, 107% a 171% vyšší a AUC0 - inf GS-331007 - o 55, 88 a 451% více. U subjektů s terminálním onemocněním ledvin oproti pacientům s normální funkcí ledvin, AUC0 - inf sofosbuvir a GS-331007 byly o 28 a 1280% vyšší, pokud byly užívány 1 hodinu před hemodialýzou, a o 60 a 2070% vyšší, pokud byly užívány 1 hodinu po hemodialýze. Hemodialýza trvající 4 hodiny odstranila přibližně 18% přijaté dávky. U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky. Bezpečnost sofosbuviru u pacientů se závažným onemocněním ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin nebyla stanovena a pro tyto populace pacientů neexistují žádná doporučení ohledně dávkování..

Selhání jater. Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7 dnech podávání u pacientů infikovaných HCV se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (stupně B a C podle Child-Pugha) v dávce 400 mg. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater, AUC0-24 sofosbuvir byl o 126% a 143% vyšší u středně těžké a těžké poruchy funkce jater, zatímco u GS-331007 byl tento údaj o 18% a 9% vyšší. Podle populační farmakokinetické analýzy neměla cirhóza u subjektů infikovaných HCV klinicky významný účinek na expozici sofosbuviru a GS-331007. U pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se úprava dávky sofosbuviru nedoporučuje..

Aplikace látky Sofosbuvir

Léčba chronické hepatitidy C u dospělých pacientů v kombinaci s jinými léky.

Kontraindikace

Přecitlivělost na sofosbuvir, těhotenství, děti do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyla stanovena), závažné selhání ledvin (Cl kreatinin P-gp (např. Rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, oxkarbazepin)).

Omezení použití

Pacienti s HCV genotypy 1, 4, 5 a 6, kteří dříve dostávali antivirovou léčbu, zejména v případech, kdy existoval jeden nebo více faktorů historicky spojených s nízkou mírou odpovědi na léčbu interferonem (pokročilá jaterní fibróza / cirhóza, původně vysoká koncentrace viru, Negroidní rasa, přítomnost alely jiné než CC genotypu IL28B); pacienti, kteří současně užívají další antivirotika k léčbě hepatitidy C (například telaprevir nebo boceprevir); pacienti užívající kombinaci sofosbuviru a daklatasviru na pozadí souběžné léčby amiodaronem.

Aplikace během těhotenství a kojení

O použití sofosbuviru během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné údaje (méně než 300 výsledků těhotenství). Nepoužívejte sofosbuvir během těhotenství.

Výsledky předklinických studií neodhalily žádnou přímou ani nepřímou reprodukční toxicitu sofosbuviru. Použití maximálních dávek u potkanů ​​a králíků neodhalilo žádný účinek na intrauterinní vývoj plodu. Nelze však plně posoudit účinek limitujících koncentrací sofosbuviru u zvířat a korelovat je s účinkem doporučených klinických dávek u lidí..

Použití sofosbuviru v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa / ribavirinem. Pokud se ribavirin užívá současně se sofosbuvirem, platí kontraindikace užívání ribavirinu během těhotenství (viz návod k použití ribavirinu). V případech, kdy se sofosbuvir používá v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa / ribavirinem, musí být přijata veškerá nezbytná opatření k zabránění těhotenství u pacientek a partnerů pacientek. U všech pokusných zvířat byly při použití ribavirinu zaznamenány výrazné teratogenní a / nebo embryogenní účinky (viz „Preventivní opatření“). Ženy se zachovaným reprodukčním potenciálem nebo jejich partneři by měli během léčby a po ní po požadovanou dobu používat účinné metody antikoncepce podle doporučení pro užívání ribavirinu (viz návod k použití ribavirinu)..

Není známo, zda sofosbuvir a jeho metabolity přecházejí do lidského mateřského mléka, přestože preklinické studie prokázaly vylučování metabolitů do mateřského mléka..

Jelikož nelze vyloučit riziko pro plod / novorozence, neměl by se sofosbuvir užívat během kojení.

Vliv na reprodukční funkci. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku sofosbuviru na reprodukční funkci člověka. Ve studiích na zvířatech nebyly zjištěny žádné nepříznivé účinky na reprodukční funkci.

Vedlejší účinky látky Sofosbuvir

Přehled bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích byly v souladu se známým bezpečnostním profilem ribavirinu a peginterferonu alfa, aniž by se zvýšila frekvence nebo závažnost očekávaných nežádoucích účinků..

Vzhledem k rozvoji ADR byla léčba přerušena u 1,4% pacientů užívajících placebo, 0,5% pacientů užívajících sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů, 0% pacientů užívajících sofosbuvir + ribavirin po dobu 16 týdnů, 11,1% pacientů, kteří dostávali peginterferon alfa + ribavirin po dobu 24 týdnů, a 2,4% pacientů, kteří dostávali sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů.

Sofosbuvir byl studován hlavně v kombinaci s ribavirinem s peginterferonem alfa nebo bez něj. Na pozadí této kombinované terapie nebyly identifikovány žádné nežádoucí účinky specifické pro sofosbuvir. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených sofosbuvirem a ribavirinem nebo sofosbuvirem, ribavirinem a peginterferonem alfa byly únava, bolest hlavy, nauzea a nespavost..

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky identifikované u sofosbuviru v kombinaci s ribavirinem nebo sofosbuvirem v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem. Nežádoucí účinky jsou seskupeny podle systému a orgánových tříd a frekvence výskytu. Frekvence nežádoucích účinků byla stanovena v souladu s následující gradací: velmi často (≥ 1/10); často (≥ 1/100, léky zpomalující srdeční frekvenci (viz „Interakce“ a „Opatření“).

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány jinde v tomto popisu:

- závažná symptomatická bradykardie při použití spolu s amiodaronem a jinými antivirotiky k léčbě přímého HCV (viz „OPATŘENÍ“).

Výsledky klinických hodnocení

Vzhledem k tomu, že klinické studie jsou prováděny za různých podmínek, nemusí být výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v těchto studiích stejný jako v jiných studiích a pozorovaných v klinické praxi..

Pokud používáte sofosbuvir s ribavirinem nebo v kombinaci peginterferonu alfa + ribavirinu, přečtěte si příslušné pokyny pro použití těchto léků, kde najdete popis nežádoucích účinků spojených s jejich užíváním..

Bezpečnostní profil sofosbuviru je založen na souboru údajů z klinické studie fáze 3 (kontrolované i nekontrolované), která zahrnovala:

- 650 účastníků, kteří dostávali sofosbuvir + ribavirin v kombinované terapii po dobu 12 týdnů;

- 250 účastníků, kteří dostávali sofosbuvir + ribavirin v kombinované terapii po dobu 24 týdnů;

- 327 účastníků, kteří dostávali sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin v kombinované léčbě po dobu 12 týdnů;

- 243 účastníků, kteří dostávali peginterferon + ribavirin po dobu 24 týdnů;

- 71 účastníků, kteří dostávali placebo po dobu 12 týdnů.

Podíl účastníků nucených přerušit léčbu kvůli vedlejším účinkům byl 4% ve skupině s placebem, 1% ve skupině užívající sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů, 11% ve skupině užívající peginterferon alfa + ribavirin po dobu 24 týdnů a 2% ve skupině užívající sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované u nejméně 15% účastníků výše popsaných klinických studií fáze 3. Sekvenční seznam je uveden pro snadnější orientaci, přímé srovnání výsledků testů nebylo provedeno kvůli rozdílům v designu.

Při použití kombinace sofosbuviru a ribavirinu byly pozorovány nejčastější (≥20%) nežádoucí účinky, jako je zvýšená únava a bolest hlavy; při použití kombinace sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin - zvýšená únava, bolesti hlavy, nevolnost, nespavost a anémie.

Nežádoucí účinky (všechny závažnosti, bez ohledu na příčinnou souvislost) hlášené u ≥ 15% účastníků s HCV v kterékoli ze studijních skupin (výskyt je uveden v procentech v následujícím pořadí: placebo (12 týdnů, N = 71), sofosbuvir + ribavirin 1 (12 týdnů, N = 650), sofosbuvir + ribavirin 1 (24 týdnů, N = 250), peginterferon alfa + ribavirin 2 (24 týdnů, N = 243) a sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 1 (12 týdnů, N = 327) )

Únava: 24, 38, 30, 55 a 59%.

Bolest hlavy: 20, 24, 30, 44 a 36%.

Nevolnost: 18, 22, 13, 29 a 34%.

Nespavost: 4, 15, 16, 29 a 25%.

Svědění: 8, 11, 27, 17 a 17%.

Anémie: 0, 10, 6, 12 a 21%.

Astenie: 3, 6, 21, 3 a 5%.

Vyrážka: 8, 8, 9, 18 a 18%.

Snížená chuť k jídlu: 10, 6, 6, 18 a 18%.

Zimnice: 1, 2, 2, 18 a 17%.

Syndrom podobný chřipce: 3, 3, 6, 18 a 16%.

Horečka: 0, 4, 4, 14 a 18%.

Průjem: 6, 9, 12, 17 a 12%.

Neutropenie: 0, 1 Pacienti dostávali dávku ribavirinu upravenou podle hmotnosti (1 000 mg / den při tělesné hmotnosti 2 Pacienti dostávali 800 mg / den ribavirinu bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Ve skupinách se sofosbuvirem byla většina výše uvedených nežádoucích účinků, s výjimkou anémie a neutropenie, stupně 1.

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s četností užívání léků.

Hematologické účinky. Pancytopenie (zejména u pacientů současně užívajících peginterferon alfa).

Duševní poruchy. těžká deprese (zejména u pacientů s duševní chorobou v anamnéze), včetně sebevražedných představ a sebevraždy.

Odchylky laboratorních parametrů. Níže jsou uvedeny změny jednotlivých hematologických parametrů. Sekvenční seznam slouží pro snazší orientaci; přímé srovnání výsledků testů nebylo provedeno kvůli rozdílům v designu. Incidence je uvedena v procentech v následujícím pořadí: placebo (12 týdnů, N = 71), sofosbuvir + ribavirin 1 (12 týdnů, N = 647), sofosbuvir + ribavirin 1 (24 týdnů, N = 250), peginterferon alfa + ribavirin 2 (24 týdnů, N = 242) a sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 1 (12 týdnů, N = 327).

Hb 9 / l - 1,9 / l - 0,9 / l - 3,9 / l - 0, 0, 0, 0 a 0%.

1 Pacienti dostávali dávku ribavirinu upravenou podle tělesné hmotnosti (1 000 mg / den podle tělesné hmotnosti) 2 Pacienti dostávali 800 mg / den ribavirinu bez ohledu na tělesnou hmotnost.

Zvýšená koncentrace bilirubinu

Zvýšení celkové koncentrace bilirubinu> 2,5 × ULN nebylo pozorováno u žádného účastníka ve skupině užívající sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů a bylo pozorováno u 1, 3 a 3% účastníků ve skupinách užívajících peginterferon alfa + ribavirin v po dobu 24 týdnů, sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů, respektive sofosbuvir + ribavirin po dobu 24 týdnů. Hladina bilirubinu dosáhla maxima během prvních 1–2 týdnů léčby a následně poklesla a vrátila se na původní hodnotu do 4. týdne po ukončení léčby. Zvýšení koncentrace bilirubinu nebylo spojeno se zvýšením hladiny transamináz..

Zvýšení koncentrace kreatinkinázy

Kreatinkináza byla hodnocena v klinických studiích FISSION a NEUTRINO. Některé případy asymptomatického zvýšení hladiny kreatinkinázy ≥ 10 × ULN byly pozorovány u méně než 1; 1% a 2% účastníků ve skupinách užívajících peginterferon alfa + ribavirin po dobu 24 týdnů, sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů a sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů.

Zvýšené hladiny lipázy

Některé případy asymptomatického zvýšení hladin lipázy> 3 × ULN byly pozorovány u méně než 1; 2; 2% a 2% účastníků ve skupinách užívajících sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů, sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů, sofosbuvir + ribavirin po dobu 24 týdnů a peginterferon alfa + ribavirin po dobu 24 týdnů.

Pacienti s koinfekcí HCV a HIV-1

Sofosbuvir byl použit v kombinaci s ribavirinem u 223 pacientů se současnou infekcí HCV a HIV-1. Bezpečnostní profil sofosbuviru u koinfikovaných pacientů byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů infikovaných samotným HCV. U třiceti z 32 (94%) pacientů, kteří dostávali atazanavir jako součást antiretrovirové léčby, došlo ke zvýšení celkové koncentrace bilirubinu (závažnost 3 nebo 4). Žádný z těchto pacientů neměl současně zvýšené hladiny transamináz. U pacientů, kteří nedostávali atazanavir, bylo pozorováno zvýšení koncentrace celkového bilirubinu na 3. nebo 4. stupeň závažnosti u 2 (1,5%) lidí, což bylo podobné frekvenci tohoto vedlejšího účinku pozorované ve 3. fázi klinického hodnocení kombinace sofosbuvir + ribavirin u pacientů se samotným HCV.

Postmarketingová pozorování

V období po schválení sofosbuviru pro lékařské použití byly zjištěny následující nežádoucí účinky. Jelikož tyto údaje byly získány dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné realisticky posoudit jejich frekvenci nebo stanovit kauzální vztah s expozicí léku..

Srdeční poruchy. U pacientů užívajících amiodaron, kteří zahájili léčbu sofosbuvirem v kombinaci s jinými přímo působícími antivirotiky na HCV, byly hlášeny případy závažné symptomatické bradykardie (viz Opatření a interakce)..

Interakce

Sofosbuvir je substrátem pro transportér P-gp a BCRP, zatímco jeho neaktivní metabolit (GS-331007) není. Léky - silné induktory P-gp ve střevě (například rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin a fenytoin) - mohou snížit plazmatickou koncentraci sofosbuviru, což vede ke snížení terapeutické účinnosti, proto by se neměly používat současně se sofosbuvirem (viz „Kontraindikace“ a „Opatření“). opatření "). Kombinované použití sofosbuviru s léky, které jsou inhibitory P-gp a / nebo BCRP, může zvýšit plazmatickou koncentraci sofosbuviru bez současného zvýšení koncentrace neaktivního metabolitu (GS-331007). Sofosbuvir lze tedy používat současně s inhibitory P-gp a / nebo BCRP.

Sofosbuvir a neaktivní metabolit (GS-331007) nejsou inhibitory P-gp a BCRP, proto se neočekává zvýšení expozice léčivům, která jsou substráty těchto vektorů.

Intracelulární aktivace metabolismu sophosbuviru je zprostředkována hydrolázou s nízkou afinitou a vysokou aktivitou a také cestami fosforylace nukleotidů, které nejsou kombinovaným užíváním jiných léků prakticky ovlivněny..

Další interakce

Níže jsou uvedeny informace o lékových interakcích sofosbuviru se souběžně užívanými léky (případy, kdy 90% CI je poměr střední hodnoty geometrických nejmenších čtverců, GLSM) pro parametry AUC, Cmax a C.min nebyl změněn, zvýšen nebo snížen z předem stanovených limitů ekvivalence). Seznam zahrnutých souvisejících léků je neúplný.

Byl hodnocen průměrný poměr (90% CI) farmakokinetických parametrů souběžně užívaných léků užívaných s / bez sofosbuviru a průměrný poměr farmakokinetických parametrů sofosbuviru a GS-331007 s / bez souběžně podávaných léků. Žádný účinek - 1.

Všechny studie interakcí byly provedeny na zdravých dobrovolnících..

Modafinil (analeptický): Interakce nebyly studovány. Očekává se pokles koncentrace sofosbuviru a GS-331007. Terapeutická účinnost sofosbuviru se může snížit. Tato kombinace se nedoporučuje..

Amiodaron (antiarytmikum): Interakce nebyly studovány. Použití amiodaronu je přípustné pouze při absenci alternativních terapií. Pokud používáte amiodaron v kombinaci s kombinací sofosbuviru a daklatasviru, doporučuje se zvláště pečlivé sledování (viz „Nežádoucí účinky“ a „Opatření“).

Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, oxkarbazepin (antikonvulziva): Interakce nebyly studovány. Očekává se pokles koncentrace sofosbuviru a GS-331007. Terapeutická účinnost sofosbuviru se může snížit při současném užívání s karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo oxkarbazepinem. Sofasbuvir by neměl být používán v kombinaci s karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo oxkarbazepinem, silnými intestinálními induktory P-gp.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (ansamyciny): interakce nebyly studovány. Očekává se pokles koncentrace sofosbuviru a GS-331007. Snížení terapeutické účinnosti sofosbuviru je možné, pokud se používá spolu s rifabutinem nebo rifapentinem. Tato kombinace se nedoporučuje. Sofasbuvir by neměl být podáván současně s rifampicinem, silným induktorem P-gp ve střevě.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum): Interakce nebyly studovány. Očekává se pokles koncentrace sofosbuviru a GS-331007. Nepoužívejte sofosbuvir současně s léky obsahujícími třezalku tečkovanou - silný induktor P-gp ve střevě.

Boceprevir, telaprevir (inhibitory HCV proteázy): Interakce nebyly studovány. Při kombinaci s telaprevirem se očekává zvýšení koncentrace sofosbuviru. Změna koncentrace sofosbuviru při použití spolu s boceprevirem a změna koncentrace GS-31007 při použití spolu s telaprevirem nebo boceprevirem se neočekávají. Nejsou k dispozici žádné údaje o lékových interakcích sofosbuviru s boceprevirem nebo telaprevirem.

Metadon (narkotické analgetikum), udržovací léčba od 30 do 130 mg / den (70-143% limit ekvivalence). Pokud se sofosbuvir používá s metadonem, není nutná žádná úprava dávky sofosbuviru nebo metadonu.

- R-metadon. Beze změny C.max - 0,99 (0,85; 1,16), AUC - 1,01 (0,85; 1,21), Cmin - 0,94 (0,77; 1,14).

- S-metadon. Beze změny C.max - 0,95 (0,79; 1,13), AUC - 0,95 (0,77; 1,17), Cmin - 0,95 (0,74; 1,22).

- Sofosbuvir (srovnání založené na historické kontrole). Snížit Cmax - 0,95 (0,68; 1,33), zvýšení AUC - 1,3 (1; 1,69), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- GS-331007 (srovnání založené na historické kontrole). Snížit Cmax - 0,73 (0,65; 0,83), žádné změny v AUC - 1,04 (0,89; 1,22), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

Imunosupresiva (limit bioekvivalence 80-125%)

Cyklosporin 600 mg v jedné dávce. Pokud se sofosbuvir používá s cyklosporinem, není nutná žádná úprava dávky sofosbuviru nebo cyklosporinu..

- Cyklosporin. Beze změny C.max - 1,06 (0,94; 1,18), AUC - 0,98 (0,85; 1,14), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- Sofosbuvir. Zvýšení Cmax - 2,54 (1,87; 3,45), zvýšení AUC - 4,53 (3,26; 6,3), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- GS-331007. Snížit Cmax - 0,6 (0,53; 0,69), žádné změny v AUC - 1,04 (0,9; 1,2), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

Takrolimus 5 mg v jedné dávce. Pokud se sofosbuvir používá s takrolimem, není nutná žádná úprava dávky sofosbuviru nebo takrolimu..

- Takrolimus. Snížit Cmax - 0,73 (0,59; 0,9), žádné změny v AUC - 1,09 (0,84; 1,4), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- Sofosbuvir. Snížit Cmax - 0,97 (0,65; 1,43), zvýšení AUC - 1,13 (0,81; 1,57), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- GS-331007. Beze změny C.max - 0,97 (0,83; 1,14), žádné změny v AUC - 1 (0,87; 1,13), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

Antivirotika k léčbě HIV - inhibitory reverzní transkriptázy (limit ekvivalence 70-143%)

Efavirenz 600 mg jednou denně (jako Atripla). Pokud se sofosbuvir používá s efavirenzem, není nutná žádná úprava dávky sofosbuviru nebo efavirenzu.

- Efavirenz. Beze změny C.max - 0,95 (0,85; 1,06), AUC - 0,96 (0,91; 1,03), Cmin - 0,96 (0,93; 0,98).

- Sofosbuvir. Snížit Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), žádné změny v AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- GS-331007. Snížit Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), žádné změny v AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmaxmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

Emtricitabin 200 mg jednou denně. Při současném podávání sofosbuviru s emtricitabinem není nutná žádná úprava dávky sofosbuviru nebo emtricitabinu..

- Emtricitabin. Beze změny C.max - 0,97 (0,88; 1,07), AUC - 0,99 (0,94; 1,05), Cmin - 1,04 (0,98; 1,11).

- Sofosbuvir. Snížit Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), žádné změny v AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- GS-331007. Snížit Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), žádné změny v AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmaxmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

Tenofovir 300 mg jednou denně. Pokud se sofosbuvir používá s tenofovirem, není nutná žádná úprava dávky sofosbuviru nebo tenofoviru..

- Tenofovir. Zvýšení Cmax - 1,25 (1,08; 1,45), žádné změny v AUC - 0,98 (0,91; 1,05), Cmin - 0,99 (0,91; 1,07).

- Sofosbuvir. Snížit Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), žádné změny v AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- GS-331007. Snížit Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), žádné změny v AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmaxmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

Rilpivirin, 25 mg jednou denně. Pokud je sofosbuvir užíván s rilpivirinem, není nutná žádná úprava dávky sofosbuviru nebo rilpivirinu..

- Rilpivirin. Beze změny C.max - 1,05 (0,97; 1,15), AUC - 1,06 (1,02; 1,09), Cmin - 0,99 (0,94; 1,04).

- Sofosbuvir. Zvýšení Cmax - 1,21 (0,9; 1,62), žádné změny v AUC - 1,09 (0,94; 1,27), Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- GS-331007. Beze změny C.max - 1,06 (0,99; 1,14), AUC - 1,01 (0,97; 1,04); Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

Antivirotika k léčbě HIV - inhibitory HIV proteázy (limit ekvivalence 70-143%)

Darunavir obohacený o ritonavir 800/100 mg jednou denně. Pokud je sofosbuvir užíván s darunavirem, není nutná žádná úprava dávky sofosbuviru nebo darunaviru (podpořeného ritonavirem)..

- Darunavir. Beze změny C.max - 0,97 (0,94; 1,01), AUC - 0,97 (0,94; 1), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Zvýšení Cmax - 1,45 (1,1; 1,92), AUC - 1,24 (1,12; 1,59); Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- GS-331007. Beze změny C.max - 0,97 (0,9; 1,05), AUC - 1,24 (1,18; 1,3); Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

Antivirotika k léčbě HIV - inhibitory integrázy (limit ekvivalence 70-143%)

Raltegravir 400 mg jednou denně. Pokud se sofosbuvir používá spolu s raltegravirem, není nutná žádná úprava dávky sofosbuviru nebo raltegraviru.

- Raltegravir. Snížit Cmax - 0,57 (0,44; 0,75), AUC - 0,73 (0,59; 0,91), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Beze změny C.max - 0,87 (0,71; 1,08), AUC - 0,95 (0,82; 1,09); Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

- GS-331007. Beze změny C.max - 1,09 (0,99; 1,2), AUC - 1,03 (0,97; 1,08); Cmin - nejsou k dispozici žádné údaje.

Perorální antikoncepce

Norgestimát / ethinylestradiol. Při současném podávání sofosbuviru s norgestimátem / ethinylestradiolem není nutná žádná úprava dávky sofosbuviru nebo norgestimátu / ethinylestradiolu.

Potenciálně významné lékové interakce

Sofosbuvir je substrátem pro P-gp a BCRP, zatímco jeho hlavní metabolit, CS331007, není. Léky, které indukují P-gp ve střevě (například rifampicin nebo třezalka tečkovaná), mohou snížit koncentraci sofosbuviru v krevní plazmě, což vede ke snížení jeho terapeutického účinku, proto se souběžné užívání těchto léků se sofosbuvirem nedoporučuje (viz „Opatření“).

Informace o možných lékových interakcích sofosbuviru jsou shrnuty níže, seznam léků je neúplný (viz „Preventivní opatření“).

Amiodaron (antiarytmikum). Účinek na koncentraci amiodaronu a sophosbuviru není znám. Kombinované použití amiodaronu se sofosbuvirem v kombinaci s jinými přímými antivirotiky může vést k závažné symptomatické bradykardii. Mechanismus této akce není znám. Kombinované užívání amiodaronu se sofosbuvirem v kombinaci s jinými přímo působícími antivirotiky se nedoporučuje, pokud je takové kombinované použití nezbytné, doporučuje se sledování srdce (viz „Opatření“ a „Nežádoucí účinky“).

Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, oxkarbazepin (antikonvulzivní léky). Plazmatická koncentrace sofosbuviru a CS331007 klesá. Předpokládá se, že kombinované užívání sofosbuviru s karbamazepinem, finitoinem, fenobarbitalem nebo oxkarbazepinem povede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru. Společné použití se nedoporučuje.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (antimykobakteriální léky). Plazmatická koncentrace sofosbuviru a CS331007 klesá. Předpokládá se, že kombinované použití sofosbuviru s rifabutinem nebo rifapentinem sníží terapeutický účinek sofosbuviru. Kombinované použití se nedoporučuje. Kombinované použití sofosbuviru s rifampicinem, induktorem P-gp ve střevě se nedoporučuje (viz „Opatření“).

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek). Plazmatická koncentrace sofosbuviru a CS331007 klesá. Kombinované použití sofosbuviru a třezalky tečkované, induktoru P-gp ve střevě, se nedoporučuje.

Tipranavir / ritonavir (inhibitory HIV proteázy). Plazmatická koncentrace sofosbuviru a CS331007 klesá. Předpokládá se, že kombinované použití sofosbuviru s tipranavirem / ritonavirem povede ke snížení terapeutického účinku sofosbuviru. Společné použití se nedoporučuje.

Léky, které nemají klinicky významné interakce se sophosbuvirem

Kromě výše uvedených léků byly v klinických studiích hodnoceny interakce sofosbuviru s následujícími léky, které nevyžadují úpravu dávky: cyklosporin, darunavir / ritonavir, efavirenz, metadon, perorální kontraceptiva, raltegravir, rilpivirin, takrolimus a tenofovir-disoproxil-fumaron..

Předávkovat

Nejvyšší dokumentovanou dávkou sophosbuviru byla jednorázová superterapeutická dávka 1 200 mg podaná 59 zdravým dobrovolníkům. Během užívání této dávky nedošlo k žádným neočekávaným HLR, všechny zjištěné HLR byly podobné co do frekvence a závažnosti jako ve skupině s placebem a ve skupině sofosbuviru (400 mg).

Pro sofosbuvir neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování musí být pacient sledován, aby bylo možné včas detekovat příznaky toxicity.

Léčba: zahrnuje obecná podpůrná opatření, vč. monitorování vitálních funkcí a klinického stavu pacienta. Hemodialýza může účinně odstranit (53% clearance) hlavní neaktivní metabolit (GS-331007) z krve. 4hodinová hemodialýza odstranila 18% dávky sofosbuviru.

Cesta podání

Bezpečnostní opatření pro látku Sofosbuvir

Všeobecné. Užívání sofosbuviru v monoterapii se nedoporučuje; měl by být předepisován v kombinaci s jinými léky k léčbě CHC. Pokud přestanete užívat jiné léky předepsané v kombinaci se sofosbuvirem, mělo by být také zrušeno. Před zahájením užívání sofosbuviru byste si měli pečlivě přečíst pokyny pro lékařské použití pro současně podávané léky..

Bradykardie a blokáda srdce. Při užívání kombinace sofosbuviru a daklatasviru v kombinaci s amiodaronem a / nebo jinými léky, které zpomalují srdeční frekvenci, byly hlášeny případy těžké bradykardie a srdeční blokády. Mechanismus vývoje této reakce nebyl stanoven..

V klinických studiích kombinace sofosbuviru a přímo působících antivirotik bylo současné užívání amiodaronu omezené. Nežádoucí účinky, které se vyskytnou během užívání takové kombinované léčby, jsou potenciálně život ohrožující, proto je použití amiodaronu společně s kombinací sofosbuviru a daklatasviru přípustné pouze v případě nesnášenlivosti nebo kontraindikace alternativní antiarytmické léčby..

V případech, kdy je nutné současné užívání amiodaronu, se doporučuje pečlivé sledování pacientů na začátku léčby kombinací sofosbuviru a daklatasviru. Pacienti s vysokým rizikem vzniku bradyarytmie by měli být nepřetržitě sledováni po dobu 48 hodin na vhodně vybavené klinice.

Pokud je nutné zahájit kombinovanou léčbu sofosbuvirem a daklatasvirem u pacientů, kteří již dříve užívali amiodaron, je třeba provést odpovídající sledování u těch, kteří v posledních několika měsících léčbu amiodaronem ukončili, protože amiodaron má dlouhý T.1/2.

Všichni pacienti užívající kombinaci sofosbuviru a daklatasviru s amiodaronem by měli být upozorněni na příznaky bradykardie a srdečního bloku a na nutnost okamžité lékařské pomoci, pokud se takové příznaky objeví.

Pacienti s dříve léčenými genotypy CHC 1, 4, 5 a 6. U pacientů s CHC genotypy 1, 4, 5 a 6, kteří byli dříve léčeni, nebyly provedeny žádné klinické studie sofosbuviru. Proto u této populace pacientů nebyla stanovena optimální doba léčby..

Léčba těchto pacientů vyžaduje diskusi, možná s ohledem na prodloužení léčby nad 12 až 24 týdnů, zejména u těch podskupin pacientů, kteří mají jeden nebo více faktorů historicky spojených s nižší mírou odpovědi na léčbu interferonem (například těžká fibróza / cirhóza), vysoká základní virová nálož, černá rasa, přítomnost alely jiné než CC genu IL28B).

Léčba pacientů s CHC genotypu 5 nebo 6. Množství údajů z klinických studií podporujících použití sofosbuviru u pacientů s CHC genotypu 5 nebo 6 je velmi omezené..

Léčba pacientů s CHC genotypy 1, 4, 5 a 6 bez interferonu. Režimy léčby sofosbuvirem bez interferonu u pacientů s CHC genotypy 1, 4, 5 nebo 6 nebyly studovány. Optimální režim a délka léčby nebyly stanoveny. Takové režimy by se měly používat pouze u pacientů, kteří netolerují nebo nejsou vhodní pro léčbu interferony a kteří naléhavě potřebují léčbu..

Současné užívání s jinými přímo působícími antivirotiky k léčbě hepatitidy C. Sofosbuvir by měl být používán ve spojení s jinými přímo působícími antivirotiky, pouze pokud přínosy takové kombinace podle dostupných údajů převáží rizika. Neexistují důkazy podporující společné užívání sofosbuviru a telapreviru nebo bocepreviru. Tato kombinace léků se nedoporučuje..

Těhotenství a současné užívání ribavirinu. V případech, kdy se sofosbuvir používá v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa / ribavirinem, by ženy se zachovaným plodným potenciálem nebo jejich partneři měli během léčby a po ní po požadovanou dobu používat účinné metody antikoncepce podle doporučení pro užívání ribavirinu.

Současné použití s ​​induktory P-gp. Léky, které jsou silnými induktory P-gp ve střevě (například rifampicin, St. Tyto léky by se neměly užívat v kombinaci se sofosbuvirem..

Selhání ledvin Bezpečnost sofosbuviru nebyla studována u pacientů se závažným selháním ledvin (Cl kreatinin Cl kreatinin týdny po zahájení léčby HCV. Do skupiny se zvýšeným rizikem vzniku bradykardie při kombinovaném užívání amiodaronu mohou patřit pacienti, kteří současně užívají betablokátory, nebo pacienti se souběžnými srdečními chorobami a / nebo pokročilé onemocnění jater Bradykardie obvykle vymizela po ukončení léčby HCV Mechanismus tohoto účinku není znám.

Kombinované užívání amiodaronu se sofosbuvirem v kombinaci s jinými přímo působícími antivirotiky se nedoporučuje. Pacienti užívající amiodaron, kteří nemají alternativní možnosti léčby a budou současně užívat sofosbuvir s jinými přímo působícími antivirotiky, by měli:

- uveďte možné riziko vzniku závažné symptomatické bradykardie;

- monitorovat srdeční aktivitu za stacionárních podmínek během prvních 48 hodin společného užívání, poté denně monitorovat srdeční frekvenci ambulantně nebo metodou vlastního sledování po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Pacienti užívající sofosbuvir v kombinaci s jinými přímo působícími antivirotiky, kteří jsou nuceni zahájit léčbu amiodranem kvůli nedostatku alternativních možností léčby, by měli provádět stejné monitorování srdce, jak je popsáno výše..

Protože amiodaron má dlouhou T1/2, pacienti, kteří přestali užívat amiodaron bezprostředně před zahájením léčby sofosbuvirem v kombinaci s přímo působícím antivirotikem, by měli také provádět stejné monitorování srdeční aktivity, jak je popsáno výše.

Pacienti, u kterých se objeví známky nebo příznaky bradykardie, by měli být okamžitě vyšetřeni.

Mezi příznaky patří závratě nebo mdloby, závratě nebo mírné bolesti hlavy, malátnost, slabost, nadměrná únava, dušnost, bolesti na hrudi, zmatenost nebo problémy s pamětí (viz Nežádoucí účinky a interakce)..

Riziko sníženého terapeutického účinku spojené se současným užíváním induktorů P-gp

Léky, které indukují P-gp ve střevě (například rifampicin, třezalka tečkovaná), mohou významně snížit koncentraci sofosbuviru v krevní plazmě a vést ke snížení jeho terapeutického účinku. Současné užívání rifampicinu a třezalky tečkované se sofosbuvirem se nedoporučuje (viz Interakce).

Rizika spojená s kombinovanou terapií

Vzhledem k tomu, že sofosbuvir se používá k léčbě HCV infekce jako součást kombinované léčby s jinými antivirotiky, je třeba vzít v úvahu informace z pokynů k použití těchto léků používaných v kombinaci se sofosbuvirem. Při jejich použití v kombinaci se sofosbuvirem je třeba vzít v úvahu také preventivní opatření související s těmito léky..

Užívání sofosbuviru v kombinaci s jinými léky obsahujícími sofosbuvir se nedoporučuje.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti. Bezpečnost a účinnost sofosbuviru u dětí mladších 18 let nebyla stanovena..

Starší pacienti. Sofosbuvir byl použit u 90 pacientů ve věku 65 let a starších. Míra odpovědi pozorovaná u pacientů starších 65 let a mladších pacientů byla ve všech studijních skupinách podobná. U starších pacientů není nutná úprava dávky sofosbuviru.