Jak se šíří, příznaky, léčba a prevence hepatitidy Delta

Virus hepatitidy D (HDV) způsobuje zánět jaterní tkáně a působí jako satelit viru hepatitidy B. 15 milionů lidí na celém světě je infikováno HDV a HBV. Ohroženi jsou lidé infikovaní HBV a ti, kteří nejsou imunní vůči viru.

O čem se dozvím? Obsah článku.

Co je hepatitida delta?

Hepatitis delta (D) - infekční onemocnění způsobené virem hepatitidy delta a postupující, když je člověk nakažen hepatitidou B. Infekce se vyvíjí na pozadí HBV a se současnou infekcí těmito viry.

To způsobuje rychlý rozvoj selhání jater, cirhózy jater a hepatocelulárního karcinomu..

Jak se přenáší virus hepatitidy delta??

HDV RNA je podobná rostlinné viriodové RNA. Vzhledem k tomu, že virus hepatitidy delta používá k vytvoření genomu proteinovou kapsli viru hepatitidy B, nemůže se replikovat bez infekce HBV..

Infekce virem se provádí sexuálně, ale může nastat při kontaktu člověka s biologickými tekutinami (krev) a kontaktem (přes kůži). Vniknutí do krve a poté do jater způsobí vývoj akutního zánětlivého procesu.

Existují 2 hlavní mechanismy pro rozvoj infekce:

  • superinfekce znamená již existující chronický proces průběhu hepatitidy B, který se zhoršuje přidáním hepatitidy D;
  • koinfekce - současná infekce viry hepatitidy B a D..

Vertikální přenos (matka na dítě) je relativně vzácný.

Příznaky

Onemocnění probíhá častěji akutně, chronické formy se vyvíjejí extrémně zřídka a, jak ukazují statistiky, nepředstavují více než 5%. Příznaky delta hepatitidy jsou výraznější než u hepatitidy B a jsou způsobeny vývojem imunitní odpovědi těla na antigen, který se do něj dostal. U HDV je navíc riziko vzniku jaterní cirhózy větší..

K rozvoji hepatocelulárního karcinomu dochází, když virové proteiny mění struktury v jaterních buňkách a jejich maligní transformaci.

Klinický obraz má několik období.

  • Preicterické období netrvá déle než jeden týden.
  • Období žloutenky u hepatitidy D je výraznější.

Mezi příznaky onemocnění patří také rozvoj otoků (až po ascites), výskyt známek intoxikace a laboratorní změny.

Diagnostika

Diagnóza delta hepatitidy se skládá z několika metod. Je možné provést sérologický test zaměřený na detekci protilátek proti viru (anti-HDV). V akutní fázi onemocnění se obvykle objeví nejprve IgM, poté se zvyšuje titr imunoglobulinů třídy G..

Laboratorní metody zahrnují také biochemický krevní test, při kterém mají obzvláštní diagnostickou hodnotu jaterní enzymy (AST a ALT) a bilirubin (nepřímé a přímé frakce)..

PCR analýza je zaměřena na detekci RNA viru.

Mezi instrumentálními metodami se aktivně používá ultrazvuk břišních orgánů. Tato studie umožňuje vyhodnotit strukturální změny v játrech a ve kterých lze detekovat hepato- a splenomegalii, akumulaci tekutin (ascites) v břišní dutině.

Biopsie jater není rutinní metodou, ale dokáže detekovat změny ve struktuře jater již v raných stádiích.

Trendem je, že přístup k diagnostice HDV je v distribuci omezený. To určuje opatření k prevenci nemoci.

Léčba hepatitidy delta

Léčba hepatitidy je nespecifická a je obtížnější než léčba jiného poškození jater. Použití léčby interferonem je oprávněné, ale po ukončení léčby interferonem alfa je období remise opět nahrazeno exacerbací onemocnění.

Virovou infekci můžete léčit antivirotiky. Taková terapie zahrnuje použití inhibitorů reverzní transkriptázy viru hepatitidy B..

Nedávné klinické studie schválily lék "Mirkludex", jehož mechanismus účinku je založen na inhibici průniku virových částic do jaterních buněk.

Délka léčby nemá jasné hranice a v některých případech může být i více než 1 rok. Po ukončení léčby mají pacienti často relapsy, které jsou spojeny s nedostatkem dlouhodobé imunitní odpovědi proti virové infekci.

Použití symptomatické terapie je také oprávněné:

  • hepatoprotektivní léky (Essentiale forte, Heptral) mají regenerační účinek a chrání jaterní buňky před poškozením;
  • aktivní infuzní terapie za účelem detoxikace těla (fyziologický roztok, roztok glukózy);
  • k úlevě od bolesti se používají nesteroidní analgetika (NSAID) a antispazmodika;
  • NSAID a v závažných případech glukokortikosteroidy se používají k potlačení zánětlivého procesu;
  • vitaminová terapie k posílení imunitního systému;
  • choleretická činidla ke zlepšení průchodu žluči žlučovými cestami.

Léčba bez drog znamená dodržování stravy - použijte tabulku léčby č. 5:

  • alkoholické nápoje, mastná, smažená a slaná jídla, stejně jako výrobky ze sody a mouky jsou ze stravy vyloučeny;
  • doporučuje se jíst vařené nebo dušené jídlo;
  • kaše na vodě, nízkotučné mléčné výrobky, libové maso, polévky;

Doporučuje se jíst v malých porcích 5-6krát denně. Spotřeba tekutin za den by měla být nejméně 1,5 litru.

Prevence

Preventivní opatření používaná k prevenci poškození jaterní tkáně jsou zaměřena na úpravu životního stylu člověka, eliminaci rizikových faktorů pro opětovnou infekci a zlepšení kvality zdraví a života pacienta..

  • omezení nechráněného sexu u žen i mužů;
  • užívání antikoncepce;
  • boj proti drogové závislosti;
  • bezpečného provádění invazivních manipulací je dosaženo použitím jednorázového materiálu (jehly, stříkačky) nejen v lékařském zařízení, ale také v jiných organizacích (tetovací studio, kosmetický salon);
  • používání výrobků osobní hygieny;
  • zdokonalené metody screeningu transfuzních vzorků krve;
  • očkování proti HBV poskytuje ochranu proti hepatitidě D (imunizace je zvláště důležitá u dětí);
  • vitaminová terapie;
  • zlepšení sociálních a životních podmínek.

Předpověď

Virus hepatitidy delta má na rozdíl od hepatitidy B výraznější kapacitu pro cirhotické poškození jater. U naprosté většiny virových nosičů je jaterní cirhóza detekována již do 5 let od okamžiku primární infekce..
Při nedostatečné léčbě se u pacientů rozvine jaterní encefalopatie a selhání jater..

Amazonie a části Tichého oceánu jsou vystaveny zvýšenému riziku vzniku přechodného zánětu jater a smrti..

HDV je onemocnění jater, které se vyskytuje jak v akutní, tak v chronické formě. Infekce tímto virem se vyskytuje přímo v přítomnosti HBV. Jediným účinným způsobem prevence je proto očkování proti hepatitidě B.

Hepatitida D: jak zacházet, způsoby přenosu, příznaky a prevence

Hepatitida B a Hepatitida D: Příčiny, příznaky a léčba koinfekce

Hepatitida D: co to je, jak se přenáší, příznaky, léčba a prognóza

Virus hepatitidy E: způsoby přenosu, příznaky, léčba a prevence

Hepatitida B a C: rozdíly v způsobech infekce, příznaky, léčba a prevence

Hepatitida delta - etiologie, klinický obraz, diagnostika, terapie

Studie za posledních 30 let ukázaly, že významná část onemocnění jater dříve spojená s infekcí HBV je způsobena infekcí HBV i HDV..

Delta hepatitidy je způsobena jedním z nejzajímavějších a neobvyklých lidských patogenů - HDV. HDV je hepatotropní defektní RNA virus, který k replikaci a tvorbě infekčních částic vyžaduje HBV.

V roce 1977 M. Rissetto a kol. (Turín, Itálie) poprvé identifikoval HDV u 83 jaterních biopsií od HBsAg-pozitivních pacientů. Antigen nalezený v jaterní tkáni byl nejprve považován za nový marker pro HBV.

Spolupráce, která začala v roce 1978 mezi skupinou vědců z Turína, vědci z National Institutes of Health a Georgetown University ve Spojených státech, o rok později vedla k nečekaným a překvapivým objevům ve virologii. Experimenty na šimpanzích ukázaly, že nový antigen není složkou HBV, ale samostatným defektním virem (viroid).

Struktura HDV

HDV patří do rodu Deltavirus, je to satelitní virus a je to sférická částice o velikosti přibližně 36 nm, uvnitř níž je nukleokapsid o průměru 19 nm. Povrchový obal HDV je reprezentován HBsAg, zahrnuje proteiny kódované Pre-S1, Pre-S2 a S-zónami HBV DNA. Kromě toho je na rozdíl od HBV poměr těchto proteinů 1: 5: 95.

Nukleokapsid HDV se skládá ze 70 molekul antigenu delta (HDAg), který má dvě formy: dlouhá (LHDAg) - 214 aminokyselin (27 kDa) a krátká (SHDAg) - 195 aminokyselin (24 kDa). L-forma HDAg se liší od S-formy pouze přítomností dalších 19 aminokyselinových zbytků na C-konci molekuly. Pokud je SHDAg vyžadován pro replikaci viru, pak má LHDAg naopak schopnost potlačit replikaci HDV, ale hraje klíčovou roli v mechanismu sestavování a sekrece viru..

HDV RNA je představována jednovláknovým minus řetězcem 1700 nukleotidových bází a je nejmenší z virů obsahujících RNA, které infikují člověka. HDV genom má 6 otevřených čtecích rámců, z nichž pouze 1 je zapojen do transkripce a je zodpovědný za syntézu HDAg.

Replikační mechanismus RNA viru je svým způsobem jedinečný a probíhá prostřednictvím takzvaného „dvojitého opakujícího se cyklu“. Během replikace existují v buňce 3 formy virové RNA: genomová (negativní polarita), antigenomická RNA (pozitivní polarita) a messenger RNA, která obsahuje otevřený čtecí rámec pro syntézu HDAg. Virus má jedinečnou schopnost používat lidské RNA-dependentní RNA polymerázy k transkripci své vlastní RNA bez tvorby intermediárních forem DNA.

Genotypová rozmanitost HDV

Na základě polymorfismu nukleotidových sekvencí genomové HDV RNA (rozdíly mezi genotypy od 19 do 38%) je v současné době izolováno 8 genotypů viru.

Genotyp 1 HDV je rozšířen po celém světě, převážně cirkuluje v Evropě a zemích Středomoří, Turecku, Íránu a Severní Americe. HDV genotyp 2 se vyskytuje hlavně ve východní a severní Asii; HDV genotyp 3 - v severní části Jižní Ameriky (Brazílie, Kolumbie, Venezuela, Peru, Ekvádor); HDV genotyp 4 je zastoupen v Japonsku, na Tchaj-wanu a v Číně; Genotypy HDV 5–8 cirkulují v západní a střední Africe. HDV genotyp 8 byl také nedávno izolován od brazilských pacientů, pravděpodobně migrujících do Brazílie ze západní Afriky.

Údaje o genotypové rozmanitosti HDV v Ruské federaci (RF) jsou vzácné. Genotypizace a následná fylogenetická analýza izolátů HDV izolovaných ze vzorků krevního séra infikovaných jedinců žijících na endemických územích Ruské federace ukázala, že HDV patří ke genotypu 1 v republice Tyva a ke genotypům 1 a 2 v republice Sakha (Jakutsko).

Epidemiologie delta infekce

Chronická infekce HDV je diagnostikována u 30 milionů lidí na celém světě. Výskyt infekce HDV se v jednotlivých zemích liší, od sporadických případů po 25–30%. Asi 10% pacientů s chronickou HBsAg-pozitivní hepatitidou je infikováno HDV. Indikátorem šíření delta infekce je frekvence detekce protilátek proti HDV (anti-HDV).

Z hlediska prevalence infekce HDV u pacientů s chronickou hepatitidou B lze regiony podmíněně přiřadit do jedné ze čtyř zón:

  • oblasti s vysokou endemicitou - frekvence anti-HDV je vyšší než 60%;
  • oblasti střední endemicity - frekvence anti-HDV je 30-60%;
  • oblasti s nízkou endemicitou - frekvence anti-HDV se pohybuje od 10 do 30%;
  • oblasti s velmi nízkou endemicitou - frekvence anti-HDV nepřesahuje 10%.

Úroveň endemicity delta infekce je spojena s prevalencí hepatitidy B v zemi, ale tento vztah není absolutní. Ačkoli je HBsAg vyžadován pro delta infekci, oběh HDV neodpovídá prevalenci HBV.

V současné fázi jsou hlavními faktory ovlivňujícími prevalenci delta infekce procesy globalizace a migrace populace..

V Rusku dosud neexistuje oficiální registrace delta infekce a povinné stanovení anti-HDV u HBsAg pozitivních pacientů s chronickou hepatitidou B.

Regiony Ruské federace se vyznačují nerovnoměrnou cirkulací HDV, o čemž svědčí odlišná frekvence detekce anti-HDV u HBsAg-pozitivních jedinců. V Ruské federaci existují zóny střední (Republika Sakha (Jakutsko), Republika Tyva) a nízké (Evropská část Ruské federace) endemicity, pokud jde o prevalenci delta infekce u pacientů s chronickou hepatitidou B.

Způsoby infekce HDV jsou podobné jako u infekce HBV: parenterální (transfuze krve, chirurgický zákrok, závislost na injekcích atd.), Vertikální (od infikované matky k dítěti).

Pro endemické oblasti hepatitidy B a hepatitidy D je charakteristická virová infekce příbuzných pacientů a tvorba rodinných ložisek chronických infekcí. K šíření HDV mezi členy stejné rodiny podle všeho dochází při blízkém kontaktu domácnosti různými mikrotraumaty kůže a sliznic; je také možný přenos viru z infikovaného manžela pohlavním stykem. Intenzita přenosu patogenu závisí na koncentraci HDV u zdroje infekce, imunitním stavu a také na socioekonomické a kulturní úrovni členů rodiny.

Klinické projevy delta infekce

Klinickou diagnózu lze provést za přítomnosti klinických a biochemických projevů onemocnění a detekce markerů infekce HDV.

Souběžná infekce HBV a HDV

Současná infekce vnímavých osob HBV a HDV (koinfekce) vede k rozvoji akutní hepatitidy B delta agentem.

Replikace HDV začíná až poté, co HBV infikuje hepatocyty a je spuštěna syntéza HBsAg. V důsledku složité interakce mezi těmito dvěma viry se klinické projevy koinfekce HBV / HDV pohybují od mírné po těžkou až fulminantní hepatitidu..

Akutní hepatitida se může objevit jako jeden (monofázický průběh) vrchol choroby (aktivní replikace jednoho z virů) nebo dva různé vrcholy (dvoufázový průběh, replikace obou virů), v závislosti na koncentraci HBV a HDV. V tomto případě je první vlna akutní hepatitidy způsobena replikací HBV, druhá vlna je způsobena replikací HDV.

Ve většině případů je výsledkem akutní hepatitidy úplné obnovení funkce jater, typické pro akutní hepatitidu B, a pouze v 10–15% případů je možný přechod na chronickou formu onemocnění. Na druhé straně může souběžná infekce HBV / HDV způsobit fulminantní hepatitidu s rozvojem akutního selhání jater a úmrtí pacienta..

Superinfekce HBV a HDV

Infekce HDV u pacientů s chronickou hepatitidou B je definována jako superinfekce HDV. Klinicky se HDV superinfekce projevuje rozvojem akutní hepatitidy s relativně krátkou inkubační dobou nebo exacerbací stávající chronické hepatitidy B. Současně dochází k neustálé syntéze HBsAg v hepatocytech, což podporuje replikaci HDV. U pacientů se vyvine chronická hepatitida D ve více než 90% případů.

Akutní hepatitida B + D

Klinické příznaky akutní hepatitidy B + D se neliší od příznaků akutní virové hepatitidy jiné etiologie, i když mohou být závažnější.

Inkubační doba OH trvá 3 až 7 týdnů a je charakterizována aktivní replikací HDV. V prodromálním období jsou nespecifické klinické příznaky (únava, ztráta chuti k jídlu, letargie, nevolnost) doprovázeny změnami v biochemickém krevním testu a především významným zvýšením aktivity alaninů a aspartátaminotransferáz (ALT, AST).

Ikterická fáze, která následuje po prodromu, se vyznačuje přetrvávající nevolností a únavou, těžkou žloutenkou, zvýšeným přímým bilirubinem, tmavou močí a změnou barvy stolice. Období rekonvalescence u pacientů s akutní hepatitidou B + D začíná vymizením klinických příznaků s postupným obnovením jaterních funkcí.

Akutní proces na pozadí superinfekce HDV může vést k rozvoji fulminantní hepatitidy s následnou tvorbou akutního selhání jater (ARF) a selhání více orgánů. Klinický průběh této formy hepatitidy je poměrně rychlý a doba od stavu relativního zdraví do smrti může trvat 2 až 10 dní. Úmrtnost bez ortotopické transplantace jater dosahuje 80%.

Chronická hepatitida D

Na základě vztahu mezi HBV a HDV existují tři fáze průběhu chronické hepatitidy D:

  • první (časná, aktivní) fáze, kdy HDV potlačuje replikativní aktivitu HBV (vysoká koncentrace HDV RNA je detekována v séru);
  • druhým je mírná replikace HDV a postupná reaktivace HBV (jak HDV RNA, tak HBV DNA se nacházejí v séru);
  • třetí (pozdní stádium) je charakterizováno snížením replikace obou virů a je zpravidla pozorováno u pacientů ve stadiu cirhózy jater.

Chronická hepatitida D je těžká a rychle progresivní forma chronické virové hepatitidy, která vede k LC v 70% případů během 5–10 let. U 15% pacientů se cirhóza jater může vyvinout během 1 až 2 let od nástupu OH. Riziko rozvoje cirhózy jater je třikrát vyšší u pacientů infikovaných HDV ve srovnání s těmi, kteří mají pouze chronickou hepatitidu B.

Mnohem méně často (u 10–15%) může nastat mírný neprogresivní průběh (asymptomatický) chronické hepatitidy D.

Klinické projevy chronické hepatitidy D jsou charakterizovány únavou, malátností, nechutenstvím, nepohodlí v pravé horní části břicha, svalovou slabostí, žloutenkou a tmavou močí. Většina pacientů s chronickou hepatitidou D má zvýšenou aktivitu ALT a AST, vysokou replikaci HDV a nízkou HBV.

Chronická hepatitida D je často doprovázena autoimunitními poruchami; v krevním séru jsou detekovány různé autoprotilátky (antinukleární, hladké svalstvo atd.). Téměř 15% pacientů s chronickou hepatitidou D má autoprotilátky proti mikrozomálním membránám jater a ledvin (LKM3).

Tvorba dekompenzované cirhózy jater je doprovázena rozvojem portální hypertenze, výskytem ascitu a jaterní encefalopatie.

Údaje o onkogenním potenciálu HDV jsou protichůdné: v některých studiích nebyl prokázán signifikantní nárůst rizika hepatocelulárního karcinomu s delta infekcí. Vadná povaha HDV, rychlý postup nemoci do terminálního stadia, znesnadňuje stanovení role HDV v patogenezi hepatocelulárního karcinomu. Především je to způsobeno skutečností, že pacienti se nedožijí vzniku hepatocelulárního karcinomu a zemřou dříve na komplikace jaterní cirhózy..

Ve studii v Řecku bylo prokázáno, že u pacientů s chronickou hepatitidou D, kteří nezemřeli na selhání jater, bylo riziko rozvoje hepatocelulárního karcinomu během 12 let téměř 42%.

Latentní (latentní) infekce HDV

Je charakterizována detekcí markerů aktivní replikace HDV pouze v jaterní tkáni (HDV RNA, HDAg), zatímco anti-HDV lze detekovat v krevním séru bez přítomnosti HBsAg a HBV DNA. Prezentovaná forma delta infekce byla poprvé popsána u pacientů, kteří podstoupili ortotopickou transplantaci jater pro virovou cirhózu jater.

Asociace genotypů HDV s klinickými projevy

V posledním desetiletí je studium vztahu mezi genotypy HDV a klinickým průběhem infekce důležitou oblastí výzkumu..

HDV genotyp 1, který je celosvětově nejběžnější, je spojen s celou řadou klinických projevů; převážně způsobuje závažnější průběh onemocnění s progresí do jaterní cirhózy v krátké době (2–6 let) a rozvojem hepatocelulárního karcinomu; nízká odpověď na antivirovou léčbu (SVR se vyvíjí u 25–27% pacientů).

Genotypy HDV 2 a 4, které cirkulují hlavně na Dálném východě, jsou spojeny s příznivějším průběhem infekce a nižším výskytem jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu, zatímco genotyp HDV 3 nalezený v Jižní Americe je spojen s vypuknutím těžké a fulminantní hepatitidy.

V poslední době byly popsány další čtyři genotypy (5–8), které se vyskytují v západní a střední Africe. Genotypy HDV 5–8 mohou způsobit mírné i závažné poškození jater.

V poslední době je velký význam přikládán studiu klinických projevů onemocnění u různých genotypů HBV a HDV. V nedávné studii (východní Amazonie, Jižní Amerika) tedy existuje specifická interakce HDV genotypu 3 s HBV genotypy F a A. Infekce způsobená HDV genotypu 3 v kombinaci s HBV genotypu F je spojena s fulminantní hepatitidou v důsledku rozvoje masivní cytopatické nekrózy -zánětlivý proces v játrech.

Laboratorní diagnostika delta hepatitidy

Prvním krokem v diagnostice hepatitidy D je povinné testování HBsAg pozitivních pacientů na anti-HDV. Diagnóza infekce HDV je založena na detekci HDAg, protilátek proti viru (anti-HDV IgM a IgG) a HDV RNA v krevním séru. Vzhledem k tomu, že rozvoj infekce HDV je možný pouze v kombinaci s hepatitidou B, musí být interpretace získaných výsledků provedena komplexním způsobem.

Velký význam v diferenciální diagnostice delta infekce má studium anti-HBc IgM krevního séra, které je obvykle detekováno pouze při koinfekci HBV / HDV a nenachází se při superinfekci HDV a HBV.

U akutní infekce HDV je titr anti-HDV IgM obvykle malý a tyto protilátky zmizí z krve během několika měsíců; u chronické hepatitidy D (častěji se superinfekcí) je titr velmi vysoký a antiHDV IgM přetrvává po dlouhou dobu ( let). Anti-HDV IgG je detekován ve více než 90% případů během 3–8 týdnů po infekci. Anti-HDV IgG se vyskytuje u akutních i chronických delta infekcí.

Stanovení HDAg se méně často používá při diagnostice infekce HDV (cirkuluje v krvi po dobu prvních 2 týdnů onemocnění), ale hlavně k řešení vědeckých problémů.

V současné době je hlavním markerem indikujícím aktivní replikaci HDV v lidském těle detekce HDV RNA v krevním séru reverzní transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (RT-PCR).

V Ruské federaci se stanovení HDV RNA provádí zpravidla kvalitativní testovací systémy pro kvantitativní stanovení byly zaregistrovány teprve nedávno.

Stanovení genotypu HDV se v současné době provádí pouze pro vědecké účely. Hlavní metodou pro stanovení genotypu HDV je sekvenování oblasti genomu HDV (oblast R0 pokrývající 3 'konec genu HDV) pomocí speciálních analyzátorů (sekvencerů), následovaná fylogenetickou analýzou získaných sekvencí pomocí počítačových programů.

Léčba delta chronické hepatitidy

Hlavním cílem antivirové terapie je prodloužit dobu trvání a zlepšit kvalitu života pacientů. Cíle léčby jsou:

  • potlačení replikace virů HBV, HDV;
  • clearance antigenů HBeAg, HBsAg nebo jejich sérokonverze;
  • normalizace úrovně aktivity ALT;
  • snížení zánětu a fibrózy;
  • snížení rizika rozvoje jaterní cirhózy a její dekompenzace, hepatocelulárního karcinomu;
  • snížení extrahepatálních projevů;
  • prevence recidivy HBV v štěpu.

Při léčbě chronické hepatitidy D se používají interferonové přípravky (interferon-α a pegylované interferony-α (PEG IFN-α)).

Nukleosidové analogy (lamivudin, telbivudin, adefovir (neregistrovaný v Ruské federaci) a entekavir) jsou neúčinné pro potlačení replikace HDV (kvůli absenci reverzní transkriptázy, hlavního cíle jejich působení ve viru). U pacientů s aktivní replikací HBV (HBV DNA nad 2 000 IU / ml) by však měla být zvážena léčba nukleosidovým analogem..

Interferon-α se používá k léčbě chronické hepatitidy D od poloviny 80. let. Na velkém počtu pozorování byla studována dávka a trvání příjmu interferonu. Malé randomizované kontrolované studie s 3–9 miliony IU interferonu-α po dobu 3–24 měsíců ukázaly, že biochemické a virologické odpovědi je dosaženo u 70% pacientů s chronickou hepatitidou D na konci léčby.

Bylo zjištěno, že vyšší dávky interferonu-α (9 milionů IU třikrát týdně) po dobu 12 měsíců potlačují replikaci HDV, pomáhají normalizovat hladiny ALT a zlepšují histologickou strukturu jater u pacientů s chronickou hepatitidou D.

U více než poloviny pacientů se však po ukončení léčby vyskytne relaps onemocnění. SVR - absence HDV RNA 6 měsíců po ukončení antivirové léčby je zaznamenána v průměru u 25-28% pacientů.

PEG-IFN-α byl zaveden do léčby chronické hepatitidy D v roce 2006. Studie účinnosti PEG-IFN-α (HIDIT-1 - Hep-Net International Delta Hepatitis Interventional Trial) zahrnovala 90 pacientů z Německa, Turecka a Řecka, kteří byli rozdělena do tří skupin: skupina 1 byla léčena 180 μg PEG-IFN-2α v kombinaci s Adefovirem (10 mg / den), skupina 2 - 180 μg PEG-IFN-2α týdně a placebo, skupina 3 - Samotný Adefovir (10 mg / den) po dobu 48 týdnů.

U pacientů léčených PEG-IFN2α došlo k významnému poklesu HDV RNA v séru ve srovnání s pacienty léčenými Adefovirem v monoterapii. Kromě toho nebyla HDV RNA po ukončení léčby detekována ve skupině pacientů užívajících PEG-IFN-2α (27%). Kombinace PEG-IFN-2α s Adefovirem vedla po 48 týdnech léčby k poklesu HBsAg v séru pouze o 1,1 log10 a nevedla ke zvýšení SVR ve srovnání s pacienty užívajícími samotný PEG-IFN-2α..

Studie HIDIT-1 tedy prokázala významnou antivirovou účinnost PEG-IFN-2α proti HDV u více než 40% pacientů a 25% z nich dosáhlo SVR po 48 týdnech léčby. Adefovir neměl žádný účinek na snížení hladin HDV RNA; jeho použití je nutné pouze u pacientů s výraznou replikací HBV.

Kombinovaná léčba nukleovými peptidy PEG-IFN-2α + má výhodu oproti monoterapii inhibitorem reverzní transkriptázy (IOT) při snižování sérových hladin HBsAg u pacientů infikovaných HDV s aktivní replikací HBV..

V červnu 2009 byla zahájena druhá studie hodnotící účinnost PEG-IFN-2α v kombinaci s IOT (HIDIT II), jejíž dokončení je naplánováno na květen 2017. Pacienti s chronickou hepatitidou D (70 osob) dostanou PEG-IFN-2α (180 μg) v kombinaci s tenofovirem (245 mg) a srovnávací skupina - PEG-IFN-2α (180 μg) v kombinaci s placebem.

Novým směrem v léčbě chronické hepatitidy D je vývoj léků, které inhibují vazbu HDV a HBV. Mirkludex B je tedy prvním vyvinutým inhibitorem vazby HDV a HBV. Dnes je jediným zástupcem nové třídy molekul s aktivitou proti HDV a HBV..

Navrhovaný mechanismus účinku tohoto léčiva spočívá v jeho schopnosti pevně se vázat na specifické (ale stále ještě plně nepochopené) receptory HBV umístěné na povrchu hepatocytů, které brání virovým částicím ve vstupu do buňky a v důsledku toho brání šíření infekce. Tento mechanismus účinku poskytuje příležitost vyřešit dva z nejdůležitějších zdravotních problémů: zajistit dlouhodobou eradikaci HBV a zabránit rozvoji hepatitidy D.

Do konce roku 2011 byly provedeny preklinické studie bezpečnosti vyvíjeného léčiva a posouzení jeho antivirové účinnosti v modelech in vitro a in vivo. V modelu in vivo s transplantovanými hepatocyty citlivými na HBV infekci užívání léčiva zcela zabránilo rozvoji hepatitidy B. Na začátku roku 2012 byla dokončena klinická studie fáze Ia, která prokázala bezpečnost a dobrou toleranci léčiva. U pacientů s chronickou hepatitidou B a chronickou hepatitidou D se plánuje provést klinické studie fáze Ib-IIa.

Kromě toho se v současné době zkoumá druhá skupina léčiv, která ovlivňují procesy posttranslační modifikace antigenů HDV, zejména procesy prenylace, tj. modifikace cysteinového zbytku na C-konci molekuly L-HDVAg, která zvyšuje lipofilní vlastnosti a poskytuje stabilní vazbu HDV nukleokapsidu s obalem (HBsAg) viru. Není pochyb o tom, že tento směr je slibný pro budoucí antivirovou léčbu chronické hepatitidy D..

Infekce delta a transplantace jater

Transplantace jater je jedinou terapií pro pacienty s terminálním stadiem onemocnění jater, hepatocelulárním karcinomem při absenci extrahepatálních metastáz, stejně jako pro pacienty s fulminantní hepatitidou se současnou infekcí HDV / HBV nebo se superinfekcí HDV.

Pacienti chronicky infikovaní HBV a HDV mají nižší riziko znovuobjevení HBsAg v posttransplantačním období a lepší přežití než pacienti infikovaní samotným HBV.

Multivariační analýza ukázala, že nezávislými prediktory nižšího rizika opakované infekce HBV po transplantaci jsou infekce HDV, nedostatek aktivní replikace HBV (negativní výsledek HBV DNA a HBeAg v séru před transplantací), akutní selhání jater a dlouhodobé podávání imunoglobulinu HBV (HBIg).

Naproti tomu přítomnost hepatocelulárního karcinomu nebo recidiva hepatocelulárního karcinomu po transplantaci jater, jakož i souběžná infekce HIV patří mezi hlavní faktory pro reinfekci HBV a HDV..

Pacienti infikovaní deltou však zůstávají vystaveni riziku opakované infekce jak HBV, tak HDV. V evropské multicentrické studii bylo riziko reinfekce HBV během tří let u dlouhodobě léčených pacientů s HBIg 70%, respektive 17% u pacientů infikovaných HBV a HDV..

Míra přežití pacientů po transplantaci jater u jaterní cirhózy HBV dosáhla 48%, respektive 85% u jaterní cirhózy HDV. V kohortě 76 pacientů s cirhózou jater ve výsledku HDV, dlouhodobé léčby HBIg, dosáhla 5letá míra přežití po transplantaci jater 88% a opětovná detekce HBsAg byla pozorována u 10% pacientů.

Evropský registr transplantace jater ukázal, že 5leté přežití bylo 89% u pacientů s cirhózou HDV a 86% u pacientů bez hepatocelulárního karcinomu a 10leté přežití bylo 78%, respektive 73%.

Přežití pacientů závisí na prevenci reinfekce HBV a HDV po transplantaci jater nebo na zpomalení progrese onemocnění, pokud dojde k relapsu. Použití silných antivirotik na HBV dále snižuje riziko reinfekce HBV / HDV.

Významný pokrok v léčbě chronické hepatitidy B nastal se zavedením vysoce účinných a dobře tolerovaných anti-HBV nukleosidových analogů, jako jsou Lamivudine a Adefovir, které v kombinaci s HBIg snížily riziko reinfekce o 10% během prvních 2 let po transplantaci. Kombinace HBIg s lamivudinem je zlatým standardem pro prevenci recidivy infekce.

Nízká dávka HBIg v kombinaci se silným analogem nukleosidů (Entecavir) je v současné době nákladově nejefektivnější prevencí reinfekce. U pacientů s delta infekcí je tato strategie oprávněná v přítomnosti původně aktivní replikace HBV. Kromě toho, vzhledem k rychlému vývoji rezistence na HBV vůči lamivudinu, je vhodnější používat léky s vysokou genetickou bariérou, vysoce účinné proti HBV (Entecavir, Tenofovir nebo jejich kombinace)..

Aby bylo možné kontrolovat možné riziko reinfekce HBV a HDV, je třeba u pacientů po transplantaci jater, HBsAg a HBV DNA, stanovit rezistenci na HBV léčivo každé 3 měsíce, HDV RNA - každých 6 měsíců.

Prevence infekce HDV

V současné době je jedinou metodou ochrany proti infekci HDV očkování proti hepatitidě B. Pro očkování proti hepatitidě B jsou v Ruské federaci registrovány následující léky.

  • Vakcína proti hepatitidě B, rekombinantní, kvasinková, tekutá - Kombiotech - Rusko
  • Rekombinantní vakcína HB - Virion - Rusko
  • Rekombinantní kvasinková vakcína Engerix B - GlaxoSitKline-Biomed - Rusko
  • Н-В-Vax-II - Merck, Sharp, Dome - USA
  • Shanvak-V - Shanta Biotechnics PTV Ltd - Indie
  • Eberbiovac V - Eber Biotech - Kuba
  • Regevak V - Binnopharm - Rusko
  • Bubo-M - vakcína proti záškrtu, tetanu a hepatitidě B - Kombiotech - Rusko

Vakcinační režimy proti hepatitidě B.

Byly vyvinuty různé režimy očkování proti hepatitidě B: standardní, rychlé a nouzové. Úroveň ochrany anti-HBs přijatá v Ruské federaci je 10 mIU / ml.

  • Standard: 0, 1, 6 měsíců. S tímto schématem je možné získat maximální frekvenci a hladinu postvakcinačních protilátek.
  • Rychle: 0, 1, 2, 6 (12) měsíců - 4 injekce vakcíny. V tomto případě dochází k rychlé produkci protilátek. Používá se k očkování osob s rizikem infekce HB.
  • Nouzový. 4 injekce vakcíny se zkrácenými intervaly mezi injekcemi: 0, 7, 21 dní. Revakcinace po 12 měsících. Používá se v nouzových situacích (při přípravě na chirurgické zákroky, při cestování do hyperendemických oblastí).

Závěr

Hepatitida D je vážný lékařský a sociální problém. Hlavními faktory ovlivňujícími prevalenci delta infekce jsou procesy globalizace a migrace populace..

Stanovení diagnózy hepatitidy D není snadný úkol, který vyžaduje pochopení složité struktury a charakteristik replikace HDV. Povinné zahrnutí definice anti-HDV u všech HBsAg-pozitivních pacientů.

U chronické delta infekce nelze účinnost IFN-2α a PEG-IFN-2α považovat za dostatečnou (25–27%). Nukleosidové analogy jsou obecně proti HDV neúčinné. Je zapotřebí dalšího výzkumu nových antivirových látek (inhibitory vazby HDV a HBV atd.).

Očkování proti hepatitidě B je stále jedinou dostupnou metodou prevence infekce HDV.

TELEVIZE. Kozhanova, L. Yu. Ilchenko, M.I. Michajlov

Delta chronické hepatitidy: současný stav problému a vyhlídky na léčbu

Virus delta hepatitidy (HDV) je satelitní virus, který infikuje přibližně 5% pacientů s chronickou hepatitidou B. Odhaduje se, že existuje přibližně 15-20 milionů pacientů s chronickou hepatitidou D, což je jedno z nejzávažnějších a nejrizikovějších jaterních onemocnění. rozvoj cirhózy a rakoviny jater. Pegylovaný interferon-a zůstává jediným léčivem schváleným pro léčbu chronické hepatitidy D, i když má nízkou účinnost a vysokou míru nežádoucích účinků. Studium hlavních mechanismů replikace HDV vedlo k vytvoření nových tříd léků, které blokují vstup viru do buňky a shromažďování jeho virionu. Tyto léky jsou v současné době studovány ve studiích fáze II a III..

V roce 1977 M. Rizzetto a kol. popsal nový antigen náhodně objevený přímou imunofluorescencí v jádrech pacientů s hepatocyty HBsAg (+). Protilátky proti později nazývanému proteinu „delta antigen“ byly detekovány v jaterní tkáni pacientů s aktivní chronickou hepatitidou / jaterní cirhózou a chyběly u akutní hepatitidy B a neaktivního transportu HBsAg [1]. Později bylo zjištěno, že tento protein je strukturální složkou nového viru zvaného virus hepatitidy D (HDV).

Chronická infekce HDV je jedním z nejzávažnějších a rychle progresivních onemocnění jater s vysokým rizikem rozvoje jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu. Navzdory velkému počtu studií věnovaných této infekci zůstává řada otázek, zejména patogeneze, rysy přirozeného průběhu a účinné metody léčby infekce HDV, otevřené..

Struktura a vlastnosti viru

HDV je sférická částice o průměru 28 až 39 mm potažená povrchovým antigenem HBV (obr. 1), uvnitř kterého je nukleokapsid o průměru 19 nm obsahující virovou RNA [2]. Nukleokapsid se skládá z 60 molekul delta antigenu, který je prezentován ve dvou formách: dlouhá [L] (214 aminokyselin), 27 kDa a krátká [S] (195 aminokyselin), 24 kDa. Dlouhý antigen je tvořen připojením dalších 19–20 aminokyselin na úrovni nukleotidů 1012 malého antigenu [3]. Gen kódující HDAg byl úspěšně klonován pomocí reverzní transkriptázy a polymerázové řetězové reakce [4]. Antigen HDV-S je nezbytný pro replikaci viru, zatímco antigen HDV-L má naopak schopnost potlačovat replikaci, ale hraje klíčovou roli v mechanismech sestavování a sekrece virové částice.

Postava: 1. Struktura HDV

RNA genom viru je reprezentován doplňkovým jednořetězcovým kruhovým řetězcem 1679 nukleotidových bází a je nejmenším z RNA virů, které infikují člověka. HDV genom obsahuje 6 otevřených čtecích rámců, z nichž pouze jeden rámec zapojený do transkripce je umístěn na pozitivní straně řetězce genomu HDV RNA [5]. Mechanismus replikace virové RNA je svým způsobem jedinečný a nastává takzvaným symetrickým dvojitým opakujícím se cyklem (obr. 2). Během replikace buňka obsahuje tři formy virové RNA: genomovou RNA (negativní polaritu), antigenomickou RNA (pozitivní polaritu) a messenger RNA nejmenší velikosti (přibližně 900 nukleotidů), která obsahuje otevřený čtecí rámec pro syntézu virových antigenů. HDV replikace je autonomní od HBV, ale jako satelitní virus používá HDV HBsAg k sestavení virionu, vylučovaného z hepatocytů a k infikování dalších hepatocytů.

Postava: 2. Replikace HDV. 1 a 5 - syntéza mRNA kódující antigeny HDV-S a HDV-L viru; 2 a 4 - syntéza antigenomické RNA na základě genomové RNA a naopak; 3 - syntéza antigenu HDV-S, který podporuje replikaci viru; 6 - syntéza antigenu HDV-L, který potlačuje replikaci viru a podporuje shromažďování a sekreci viru.

Jednou z důležitých oblastí výzkumu genomu HDV je studium jeho stability. Tyto studie umožnily identifikovat změny ve složení RNA viru v průběhu onemocnění u stejného pacienta, což může být jedním z důvodů spontánní reaktivace delta chronické hepatitidy. Ve studii čínských vědců bylo zjištěno, že výraznější mutace byly nalezeny u těžkých exacerbací [6]. Takové studie mohou v budoucnu pomoci objasnit vzorce spontánní reaktivace HDV a reagovat na ně včas a zabránit reaktivaci infekce..

Epidemiologie

HDV je všudypřítomný. Předpokládá se, že přibližně 5% pacientů s chronickou hepatitidou B je infikováno HDV (15–20 milionů) [7]. Přes stejné mechanismy infekce a status HDV jako satelitního viru, který si uvědomuje svůj potenciál pouze v přítomnosti HBsAg, zóny největšího šíření delta infekce přesně neopakují zóny HBV infekcí. HDV je vysoce endemický ve Středomoří, na Středním východě, ve střední Africe, ve střední Asii a v severních částech Jižní Ameriky. V USA, Kanadě a severských zemích (Dánsko, Švédsko, Norsko) bylo zaznamenáno významné šíření infekce HDV u vysoce rizikových skupin, zejména u drogově závislých. V současné době se regiony na světě vyznačují nízkou (0-5%), střední (6-20%), vysokou (21-59%) a velmi vysokou (více než 60%) mírou detekce markerů HDV u osob infikovaných HBV (obr. 3).

Postava: 3. Distribuce HDV ve světě [8]

Pacienti s hemofilií a jinými stavy vyžadujícími pravidelné transfuze tvořili hlavní skupinu infikovaných v 80. letech, ale v průběhu času se jejich podíl postupně snižuje, což je zjevně spojeno se zavedením masového očkování populace proti HBV a rutinním skríninkem krevních produktů na HBsAg.

V posledních dvou desetiletích minulého století došlo k výraznému snížení prevalence infekce HDV, zejména v západní Evropě, jihovýchodní Asii a Turecku. Podle italské multicentrické studie byla prevalence HDV mezi nosiči HBsAg v roce 1997 8,3% (69 z 834), což je výrazně nižší než v letech 1992 a 1987. (14%, respektive 23%). V letech 1987 až 1997 se prevalence delta hepatitidy v Itálii každoročně snížila o 1,5%, a proto autoři dospěli k závěru, že v příštích několika letech bude možné získat úplnou kontrolu nad šířením delty hepatitidy v italské populaci. [devět]. Podobný obrázek prokázali pozorování z jiných evropských zemí, která na konci 90. let umožnila považovat delta hepatitidy za mizející onemocnění, ale nové epidemiologické studie zaznamenaly změnu situace za poslední desetiletí. V Itálii je frekvence detekce markerů HDV mezi nosiči HBsAg po dlouhém období poklesu (z 24,6% v letech 1978-1981 na 8,3% v roce 1997) stále poměrně vysoká - 8,1% v roce 2007. [deset]. V Německu, kde v 90. letech došlo k poklesu prevalence delta hepatitidy z 18,6% na 6,8%, od roku 1999 zůstává na trvale vysoké úrovni (8–14%) [11].

Důvodem nově zvýšené prevalence infekce HDV je s největší pravděpodobností migrace populace ze znevýhodněných a endemických delta oblastí, což potvrzuje vysoká úroveň přepravy HDV mezi nepůvodní populací. Například prevalence infekce HDV ve Švýcarsku je 5,9% a u migrantů dosahuje 38,0% [12].

Jedním z důvodů pokračující prevalence infekce HDV, spolu s migrací populace, lze označit pokles bdělosti lékařů. Při testování laboratoří obecních klinik v Londýně se ukázalo, že v posledních několika letech nebylo rutinní testování nosičů HBsAg na markery HDV provedeno ve všech případech [13]. Podobné údaje byly získány v České republice, Itálii, Francii a Německu [14,15]. Ve studii provedené na klinice. EM Tareeva, u 16 (31%) ze 64 pacientů byla diagnóza chronické hepatitidy D poprvé stanovena po dlouhé době (až 10 let), ačkoli tito pacienti byli pozorováni v jiných zdravotnických zařízeních s diagnózou chronické hepatitidy B; současně nikdy nestudovali sérum pro markery delta infekce [16]. To opět zdůrazňuje potřebu povinného testování všech pacientů s HBsAg na HDV, zejména s vysokou aktivitou zánětu a přítomností jaterní cirhózy..

V Rusku byla frekvence detekce markerů HDV mezi nosiči HBsAg hodnocena v několika regionech. V evropské části Ruska byly protilátky proti HDV detekovány u 1,3–5,5% osob s HBsAg (+) [17]. Republika Sakha (Yakutia) byla uznána jako endemická oblast pro infekci HDV, kde byl podíl chronické hepatitidy delta v etiologické struktuře chronické virové hepatitidy 24,5%, v některých oblastech dosáhl podíl pacientů s protilátkami proti HDV mezi HBsAg (+) jedinci 31% [18,19]. Významná úroveň přenosu infekce HDV byla zaznamenána také v republice Tyva [20]. Neobvykle vysoká prevalence infekce HDV byla zaznamenána v Astrachaňské oblasti, kde u 151 pacientů s chronickým onemocněním jater bylo u 66,9% zjištěno, že mají HBsAg, a 74,5% z nich mělo markery HDV. Zároveň byla u pacientů s akutní hepatitidou B míra detekce protilátek proti HDV pouze asi 10% [21]. Ve studii provedené na klinice. JÍST. Tareev v Moskvě byly v období 2002 až 2014 detekovány markery aktivní delta infekce (antiHDV-IgM a / nebo HDV RNA) u 118 (21,7%) z 543 pacientů s HBsAg [22]. Za zmínku stojí ohnisko infekce HDV na konci 90. let v regionu Samara, kde míra detekce HDV u HBsAg (+) jedinců dosáhla 39%, což je pravděpodobně způsobeno velkým počtem drogově závislých v epidemiologickém vzorku [23].

Velmi vysoká úroveň infekce HDV byla zaznamenána ve Vietnamu, Grónsku, Indii, Íránu, Mauritánii, Mongolsku, Nigérii, Pákistánu, Tádžikistánu, Tunisku [23–33].

Způsoby přenosu HDV jsou podobné jako u HBV: převážně parenterální, méně často sexuální a perinatální. U 118 pacientů s chronickou hepatitidou D, které jsme vyšetřovali, byly rizikové faktory pro infekci HDV rozděleny následovně: chirurgické zákroky (včetně zubních) - 51%, krevní transfuze - 20%, drogová závislost - 18%, možný intrafamiliální přenos - 17%. U 10% pacientů nebylo možné stanovit přenosovou cestu infekce [22]. Nakažlivá aktivita HDV je významně nižší než aktivita HBV; sexuální, perinatální a domácí přenosové cesty proto nejsou tak zřejmé, i když v HDV-endemických oblastech mohou hrát důležitější roli [34]. V italské studii měli rodinní příslušníci pacienta s infekcí HDV 12,9krát vyšší riziko infekce virem ve srovnání s běžnou populací [35].

V současné době se rozlišuje 8 různých genotypů HDV v závislosti na nukleotidové sekvenci a geografické distribuci, ačkoli druhý faktor částečně ztratil svůj význam kvůli migraci populace. Různé genotypy HDV se od sebe liší o ne více než 30 nukleotidů po celé délce genomu, ale rozdíly v nukleotidové sekvenci mohou být až 30% [36].

První genotyp je nejrozšířenější a vyskytuje se všude, zejména v zemích středomořského regionu, Afriky, Evropy a Severní Ameriky. Chronická hepatitida způsobená virem 1. genotypu je charakterizována proměnlivým průběhem (od mírné po rychle progresivní formy). Ve studii provedené na klinice. EM Tareyev, všichni vyšetřovaní pacienti s infekcí HDV měli genotyp 1, hlavně podtyp 1b (v 85% případů) [16]. Tento podtyp je nejblíže sekvencím moldavských a bulharských izolátů HDV [37]. Druhý a čtvrtý genotyp se vyskytují hlavně na Dálném východě, včetně Ruska [38], se vyznačují zpravidla mírným, pomalu postupujícím (ve srovnání s 1. genotypem), zřídka - závažným (především 4. genotypem ) průběh nemoci. Třetí genotyp se vyskytuje v severní části Jižní Ameriky (Kolumbie, Vídeň su ela, Peru, Ekvádor) a hepatitida způsobená virem tohoto genotypu má nejzávažnější, často fulminantní průběh onemocnění s rychlým následkem jaterní cirhózy. Jiné genotypy byly v Africe identifikovány relativně nedávno a nejsou dobře známy..

Patogeneze

V současné době neexistuje jediný úhel pohledu na patogenezi infekce HDV, diskutovány jsou jak imunitní [39-41], tak přímé cytopatické účinky viru na játra [42].

Ukázalo se, že periferní mononukleární buňky pacientů s neaktivní chronickou hepatitidou D (stabilně normální hladina ALT a absence anti-HDV IgM) prokázaly in vitro proliferaci specifickou pro HDAg [43]. Absence podobných projevů u srovnatelných pacientů s aktivním jaterním procesem zjevně odráží skutečnost, že v tomto případě to byla buněčná imunitní odpověď, která umožnila kontrolovat průběh infekce HDV..

HDV inhibuje nejen systém endogenních IFN-a, které jsou aktivovány v reakci na virus [47], ale také blokuje signální dráhy JAK-STAT nezbytné pro indukci antivirové odpovědi [48]. Tato vlastnost HDV může být jedním z důvodů nízké účinnosti antivirové léčby IFN-α..

První údaje o možném cytopatickém účinku HDV byly získány během pozorování ohnisek závažných případů virové hepatitidy delta v povodí řeky Amazonky, které byly způsobeny třetím genotypem HDV [49]. Současně byla na pozadí mírných lobulárních změn stanovena v jaterní tkáni výrazná steatóza s malými kapkami a eozinofilní nekróza. Podobné histologické projevy byly pozorovány také u fulminantní delta hepatitidy u obyvatel regionů Rovníkové Afriky [50].

Zůstává otevřenou otázkou ochranná role protilátek proti HDV, které jsou detekovány u všech pacientů, kteří byli v kontaktu s virem, ale nejsou spojeni s vývojem imunity. Reinfekce šimpanzů akutní delta hepatitidou stejným virem byla doprovázena méně výraznou virémií než během první infekce [51]. To naznačuje alespoň částečnou ochrannou funkci protilátek specifických pro virus, která omezuje replikaci viru..

Diagnostika

K diagnostice infekce HDV se stanoví protilátky proti viru a HDV RNA v krevním séru. Protilátky proti HDV (anti-HDV) jsou detekovány ve více než 90% případů během 3–8 týdnů po infekci. U akutní cyklické infekce HDV je titr antiHDV IgM obvykle nízký a během několika měsíců zmizí z krve. U chronické infekce HDV (obvykle se superinfekcí) je titr velmi vysoký a přetrvává po dlouhou dobu. Anti-HDV IgG je detekován jak u akutní (v kombinaci s přechodným anti-HDV IgM), tak u chronické (v kombinaci s perzistentní anti-HDV IgM) HDV infekcí.

V současné době je hlavním markerem replikativní aktivity HDV detekce HDV RNA v krevním séru pomocí PCR. Od začátku použití PCR ke stanovení HDV RNA v krvi se významně snížila role anti-HDV IgM. Vzhledem k variabilitě genomu HDV a nedostatečné standardizaci testovacích systémů však může být testování anti-HDV IgM oprávněné, pokud existuje podezření na falešně negativní výsledek PCR..

Rutinní kvantifikace RNA HDV je v současné době nepraktická, protože neexistují žádné údaje o korelaci mezi úrovní virémie a závažností jaterního procesu [52]. Jediným účelem kvantifikace HDV RNA je tedy sledování účinnosti antivirové terapie [53].

Přirozený průběh a prognóza delta hepatitidy

Akutní hepatitida delta. Existují dvě varianty akutní delta hepatitidy, které se významně liší v průběhu a výsledcích: koinfekce a superinfekce. Při koinfekci vstupují oba viry (HDV a HBV) do těla současně a zpravidla jsou pozorovány dvě vlny aktivity hepatitidy (pravděpodobně s ikterickou složkou): první je způsobena HBV, druhá (po 2–4 týdnech) - HDV. Inkubační doba pro koinfekci je v průměru 3 až 7 týdnů [7].

Při koinfekci má onemocnění ve velké většině případů (více než 95%) cyklický průběh a končí spontánním zotavením a eliminací obou markerů HBV (HBsAg, HBV DNA) a HDV (anti-HDV IgM, RNA HDV). Průběh akutní hepatitidy D je navíc klinicky a histologicky nerozeznatelný od akutní hepatitidy B (v některých případech jsou popsány dvě vlny exacerbace onemocnění nebo žloutenka). U méně než 5% případů se může vyvinout chronická hepatitida D a také fulminantní selhání jater [23,29,54,55].

Při superinfekci vstupuje HDV do lidského těla s chronickou infekcí HBV. U více než 90% případů se rozvine chronická hepatitida D [57]. U šimpanzů byly histologické změny v játrech při superinfekci HDV významně výraznější než při koinfekci HDV nebo superinfekci nosičů HBV virem hepatitidy C [58]. V méně než 10% případů může superinfekce HDV spontánně vymizet při zachování nebo dokonce eliminaci HBV (clearance HBsAg) [59]. Při superinfekci HDV se mnohem častěji vyvíjí fulminantní selhání jater [57,60]. Při absenci důkazů o existující hepatitidě B může být superinfekce HDV chybně diagnostikována jako akutní hepatitida B [61].

Chronická hepatitida delta. V současné době existují 3 fáze průběhu infekce HDV, v závislosti na virologickém profilu: akutní fáze s výraznou replikací HDV, vysoká aktivita ALT a potlačení HBV; chronická fáze charakterizovaná snížením aktivity HDV, reaktivací HBV a mírným zvýšením aktivity ALT; třetí fáze s rozvojem jaterní cirhózy a hepatocelulárního karcinomu v důsledku replikace jednoho z virů nebo remise v důsledku významného snížení aktivity obou virů [62]. Stupeň průběhu lze vysledovat u většiny pacientů s chronickou hepatitidou D. Jak však ukazují klinické studie, průběh onemocnění se může lišit v závislosti na populaci a genotypu HDV [63].

Dostupné údaje o přirozeném průběhu chronické hepatitidy D, prognóze a riziku rozvoje jaterní cirhózy a jejích komplikacích jsou protichůdné. Podle našeho názoru lze tyto významné nesrovnalosti vysvětlit následujícími důvody:

1. Ve většině publikovaných pozorování neexistuje jasné rozdělení pacientů do skupin se samostatnou analýzou každého z nich. To vede ke skutečnosti, že statistické zpracování a analýza se provádějí na vzorcích pacientů v různých stádiích onemocnění, od chronické hepatitidy po dekompenzovanou jaterní cirhózu..

2. Pozorování posledního desetiletí umožnila zaznamenat změnu v „povaze“ onemocnění, a to i v důsledku snížení počtu nových případů akutní hepatitidy. Stále častěji převládají pomalé stabilní formy onemocnění a méně často agresivní formy chronické hepatitidy, které v krátké době vedou k rozvoji cirhózy jater a jejích komplikací. Právě oni určili impozantní vzhled nemoci na konci minulého století..

V italské multicentrické studii autoři porovnávali dvě skupiny pacientů pozorované v letech 1977-1986. (n = 122) a 1987-1996 (n = 162) [64]. Agresivní průběh chronické hepatitidy D v prvním desetiletí byl zaznamenán mnohem častěji (65%) než ve druhém (17%). Podobné výsledky byly získány v řadě dalších italských prací [65, 66]. Podle španělské studie byl podíl pacientů s akutní hepatitidou D agresivního průběhu v letech 1983-1995. významně převyšoval to v letech 1996-2008. [67]. Dvacetiletá míra přežití pacientů s chronickou hepatitidou D byla v jedné studii 86% [65].

Riziko rozvoje jaterní cirhózy v italské studii u pacientů infikovaných HDV genotypu 1 (77% mužů, průměrný věk 30 let, cirhóza u 35%) bylo přibližně 4% ročně, což je významně vyšší než u monoinfekce viry hepatitidy B nebo C [65]. Ve stejné studii byl výskyt spontánní sérokonverze HBsAg 0,25% ročně a byl vyšší u pacientů s dlouhodobou remisi onemocnění a trvale normální aktivitou ALT. Sérokonverze HBsAg však nezaručila nepřítomnost komplikací. U dvou z 22 pacientů se sérokonverzí se vyvinul hepatocelulární karcinom. Druhá z nich pravděpodobně odráží dobu trvání jaterního procesu a souvisejících poruch v hepatocytárním genomu..

U významné části pacientů s chronickou hepatitidou D v době diagnózy je odhalena fáze jaterní cirhózy. To zjevně odráží závažnější průběh onemocnění ve srovnání s monoinfekcí viry hepatitidy B a C. Podíl pacientů s jaterní cirhózou u pacientů s chronickou infekcí HDV se tedy ve velkých studiích pohyboval od 27% do 82% [13, 16.42.65.67].

Dekompenzace a rozvoj jaterního selhání zůstávají hlavními příčinami úmrtí na chronickou infekci HDV. V multicentrické retrospektivní studii u 200 pacientů s kompenzovanou (třída A na stupnici Child-Pugh) jaterní cirhózou v důsledku infekce HBV a HDV z několika klinik v západní Evropě byl vývoj selhání jater a hepatocelulárního karcinomu během 80 měsíců zaznamenán u 31% a 13 % pacientů s hepatitidou D [68]. Riziko dekompenzace, rozvoje hepatocelulárního karcinomu a jaterní smrti při infekci HDV překročilo 2,2krát, 3,2krát a 2,0krát ve srovnatelné skupině pacientů s infekcí HBV. Riziko dekompenzace bylo vyšší u starších pacientů iu pacientů s hypoalbuminemií a hypergamaglobulinemií.

V další velké studii určoval přežití pacientů s kompenzovanou cirhózou (n = 166) spíše vývoj jaterního selhání než hepatocelulárního karcinomu [69]. Míra přežití 1, 2 a 5 let byla 94,3%, 82,5% a 51,5%.

V naší studii zemřelo v průměru 4,1 roku (od 1 do 9 let) 24 ze 118 pacientů s chronickou hepatitidou D (66% mělo cirhózu). Příčiny smrti zahrnovaly jaterní kóma (u 12), hepatocelulární karcinom (u 9), krvácení z křečových žil jícnu (u 2) [22].

Údaje o onkogenním potenciálu HDV jsou protichůdné. V některých raných studiích [70,71] nedošlo k významnému zvýšení rizika hepatocelulárního karcinomu s infekcí HDV ve srovnání s rizikem infekce HBV. Mnoho autorů se však přiklání vysvětlit tuto skutečnost skutečností, že pacienti s infekcí HDV často umírají na progresivní selhání jater a další komplikace jaterní cirhózy, než dosáhnou hepatocelulárního karcinomu [7]. Ve studii v Řecku bylo prokázáno, že u pacientů s chronickou hepatitidou D, kteří nezemřeli na selhání jater, bylo riziko rozvoje hepatocelulárního karcinomu během 12 let téměř 42% [72]. Při dlouhodobém sledování (průměrně 7 let) u pacientů s jaterní cirhózou vyvolanou HDV v italské populaci byl vývoj hepatocelulárního karcinomu zaznamenán u 25% případů, riziko transformace nádoru bylo 2,8% ročně [65]. Podobná data jsou uvedena ve studii z Německa (n = 67, doba sledování 7 let), podle které bylo roční riziko rozvoje hepatocelulárního karcinomu u pacientů s cirhózou způsobenou HDV 2,7% [73].

Klinické projevy

Jaterní a extrahepatální projevy chronické hepatitidy D se významně neliší od projevů onemocnění jater způsobeného virem hepatitidy B [16,42,74,75]. U chronické hepatitidy D je zpravidla vyšší aktivita jaterního procesu ve srovnání s chronickou hepatitidou B. Pozoruhodná je výrazně vyšší hypergamaglobulinemie, hlavně kvůli IgG, přítomnosti revmatoidního faktoru a kryoglobulinů v krevním séru u chronické hepatitidy D, které zjevně odrážejí závažnost autoimunitních poruch. HDV zpravidla potlačuje aktivitu HBV (pouze 10-20% pacientů má HBV DNA v séru). Zároveň nebyla zjištěna vyšší aktivita chronické hepatitidy D u pacientů s perzistující virem HBV [7].

Léčba

Díky jedinečnému mechanismu replikace HDV, absenci vlastních polymeráz a vysokému patogennímu potenciálu je virus obtížným cílem antivirové terapie. Během posledních tří desetiletí se opakovaně objevovaly pokusy o použití různých léků k léčbě chronické hepatitidy D, ale dnes je relevantní pouze několik z nich..

Rekombinantní interferon. První pokusy o antivirovou léčbu chronické hepatitidy delta sahají do poloviny 80. let [76]. V 10 randomizovaných klinických studiích, které studovaly rekombinantní IFN-a, byla pozorována trvalá virologická odpověď (SVR) pouze u 17,4% pacientů [77]. Histologické zlepšení a normalizace aktivity ALT v důsledku léčby IFNa bylo dosaženo u 27,2%, respektive 34,8% pacientů; 6 měsíců po ukončení léčby však aktivita ALT zůstala v normálním rozmezí pouze u 11,9% pacientů. Dvě klinické studie porovnávající účinnost vysokých a nízkých dávek IFN-a (9 nebo 3 miliony IU 3krát týdně) ukázaly jasný účinek léku závislý na dávce - SVR bylo dosaženo ve 23,3% a 10,0% případů. resp.

V italské studii dostalo 90 pacientů (72% z nich s jaterní cirhózou) rekombinantní IFN-a v dávce 6–9 milionů IU [65]. U 72% pacientů byla provedena jedna kúra (v průměru 17 měsíců, ve 24% - dvě kúry, ve 4% - tři kúry. SVR bylo dosaženo a přetrvávalo během 36 měsíců sledování u 25 (27,8%) pacientů, u včetně 15 (60%) ve stadiu chronické hepatitidy.

V dlouhodobé studii amerických vědců u pacientů, kteří dostávali rekombinantní IFN-a v dávce 9 milionů IU po dobu 48 týdnů, biochemická odpověď dosažená na konci léčby u poloviny pacientů přetrvávala po všech 14 let sledování. Za zmínku stojí zejména skutečnost, že dlouhodobé sledování ukázalo úplné vymizení jaterní fibrózy u pacientů se stabilními normálními hladinami ALT a clearance anti-HDV IgM a re-histologicky ověřenou aktivní cirhózou (po ukončení léčby a o rok později) během dlouhodobého sledování [78]. V jiné dlouhodobé studii bylo u pacientů, kteří dostávali rekombinantní IFN-a v dávce 5 milionů IU denně po dobu 12 let, dosaženo clearance HDV a HBV a úplného vyřešení histologicky ověřené cirhózy jater [79]. Další pozorování zaznamenalo eliminaci virů hepatitidy B a D při dlouhodobé léčbě nízkými dávkami interferonu a-2b po dobu 12 let [80].

Analogy nukleózy (t). Význam HBsAg pro proces montáže HDV, riziko zrychlené progrese fibrózy během aktivní replikace HBV u pacientů s chronickou hepatitidou D, jakož i nedostatečná účinnost rekombinantního IFN-a jsou oprávněnými pokusy použít nukleos (t) id analogy. Avšak použití famcikloviru [81], lamivudinu [79], ribavirinu [82], klevudinu [63] a adefoviru [83] nepotlačilo replikaci HDV. Na základě těchto pozorování byl vytvořen názor, že analogy nukleos (t) ide nejsou účinné proti HDV a jejich použití je oprávněné pouze v přítomnosti aktivní replikace HBV u pacientů s chronickou delta hepatitidou. Je však třeba poznamenat, že všechny výše uvedené studie byly omezeny na pozorování po dobu dvou let, ačkoli bylo prokázáno, že analogy nukleos (t) s dlouhodobým používáním jsou schopny snížit hladinu cccDNA a HBsAg, což zbavuje HDV substrátu pro expresi, a tak může nepřímo inhibovat virovou replikaci. Tento mechanismus byl jasně prokázán pozorováním 16 pacientů s chronickou hepatitidou D a koinfekcí HIV, kteří dostávali vysoce aktivní antiretrovirovou terapii (lamivudin v kombinaci s tenofovirem a / nebo emtricitabinem) po dobu 6 let [84]. U 3 (18,8%) pacientů bylo dosaženo aviremie RNA HDV a normalizace hladin ALT, u zbývajících 13 (81,2%) - snížení virémie a aktivity ALT. Úspěch dlouhodobého užívání tenofoviru v léčbě chronické hepatitidy D vyvolal zájem a v červnu 2009 byla zahájena multicentrická evropská studie HIDIT II, ​​zahrnující použití pegylovaného IFN a-2a v kombinaci s placebem nebo tenofovirem po dobu 96 týdnů u pacientů s chronickou hepatitidou D a sledování po dobu 6 let. V současné době tedy lze případy s aktivní replikací HBV považovat za místo aplikace moderních silných nukleotidových analogů při léčbě chronické hepatitidy D a účinnost dlouhodobé léčby s cílem inhibice HBV cccDNA vyžaduje další studie s velkým počtem pacientů..

Pegylovaný interferon-a. V současné době je pegylovaný IFN-a lékem volby při léčbě chronické hepatitidy D, což dokládají výsledky tří klinických studií provedených ve Francii, Německu a Itálii [82,85,86]. SVR (HDV RNA aviaremia 24 týdnů po ukončení léčby) bylo dosaženo v průměru u čtvrtiny 64 pacientů s chronickou hepatitidou D, kteří dostávali pegylovaný INF a-2b v dávce 1,5 μg / kg po dobu 48-72 týdnů. Ve francouzském vzorku (14 pacientů) byla jako spolehlivý prediktor SVR uznána pouze aviremie HDV po 24 týdnech léčby (p = 0,021) [85].

Alternativní léčba. Mezi nejslibnější alternativní terapie patří inhibitor prenylace (farnesyltransferáza a geranylgeranyltransferáza) lonafarnib, preS-odvozený inhibitor vstupu HBV mircludex-B a polymery nukleových kyselin REP-2139, které blokují syntézu a sekreci HBsAg. Mechanismus účinku inhibitorů prenylace spočívá v inhibici navázání proteinů farnesil nebo geranylgeranyl na cysteinový zbytek na C-konci molekuly antigenu HDV-L, který brání vazbě HDV nukleokapsidu na HBsAg, čímž blokuje shromáždění plnohodnotného viru hepatitidy delta [87]. Účinné modely inhibice prenylace byly prokázány jak in vitro [88], tak in vivo u myší. V těchto studiích bylo dosaženo aviremie HDV do 7 dnů po léčbě inhibitorem farnesyltransferázy [89]. Studie fáze II ukázaly, že lonafarnib je účinný v kombinaci s ritonavirem a pegylovaným interferonem-a [90, 91]. Ve studii LOWR-HDV-4 dostávalo 15 pacientů s chronickou hepatitidou D lonafarnib v dávce 50-75-100 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg / den. Na konci léčby se hladina HDV RNA snížila v průměru o 1,52 log10 IU / ml a ALT se normalizovala v 53% případů [90].

Pilotní studie prokázaly výraznější potlačení replikační aktivity HDV při léčbě přípravkem Mirkludex-B v kombinaci s pegylovaným IFN a-2a [92] nebo tenofovirem [93]..

Nejpůsobivější výsledky byly získány při léčbě polymerem nukleové kyseliny REP-2139 (intravenózně v dávce 500 a 250 mg jednou týdně po dobu 30 týdnů) v kombinaci s pegylovaným IFN a-2a. U 7 (58%) a 9 (75%) z 12 pacientů (bez jaterní cirhózy) jeden rok po ukončení léčby zůstala aviremie (RNA HDV

Transplantace jater

V prvních pozorováních transplantace jater pro hepatitidu delta, publikovaných od roku 1987, bylo zaznamenáno vysoké riziko reaktivace HDV navzdory kombinované profylaxi s lidským imunoglobulinem a vakcínou proti HBV [96]. Následně bylo zřejmé, že riziko reinfekce po transplantaci jater s infekcí HDV je nižší než u monoinfekce viry hepatitidy B a C [97]. Je také důležité, aby na rozdíl od monoinfekce HBV zůstal výskyt reinfekce HDV po transplantaci jater dlouhodobě trvale nízký - 15,3% během 14 let sledování [98].

Možnost „latentního“ průběhu infekce HDV u pacientů po transplantaci jater při absenci markerů infekce HBV byla diskutována již dlouho. Je třeba poznamenat, že většina studií, které tento jev identifikovaly, patřila do 90. let, kdy testovací systémy neumožňovaly stanovení minimálních titrů viru. Navíc podle Smedile et al. Byl HDV virion izolovaný od pacientů s viremií po transplantaci jater potažen povrchovým antigenem HBV a obsahoval plnohodnotný gen HDV, který je identický s předtransplantačním vzorkem, čímž je vyloučena možnost virové replikace v nepřítomnosti HBV [99]. Přítomnost HDAg v hepatocytech pacientů po transplantaci jater bez známek replikace HBV je nejpravděpodobnější vysvětlit opožděnou eliminací virů, a to i během léčby lidským imunoglobulinem proti HBV [100].

Kombinovaná profylaxe reinfekce pomocí lidského imunoglobulinu proti viru hepatitidy B a analogu nukleos (t) je v současné době považována za optimální a obecně přijímanou metodu. Monoprofylaxe lamivudinem i lidským imunoglobulinem byla spojena s vysokým rizikem reinfekce HBV [101,102]. Kombinovaná prevence reinfekce HBV po transplantaci jater tedy dosáhla několika cílů najednou:

  • současné působení na různé oblasti genomu HBV: preS / S prostřednictvím lidského imunoglobulinu a polymerázový gen prostřednictvím analogů nukleos (t);
  • vysoká účinnost;
  • relativně nízké náklady na léčbu kvůli úspoře lidského imunoglobulinu.