Wilsonova choroba - Konovalov - příznaky a léčba

Co je Wilsonova-Konovalovova nemoc? Příčiny výskytu, diagnostiku a léčebné metody budeme analyzovat v článku Dr. A. Yu. Tolmacheva, neurologa s 18letou zkušeností.

Definice nemoci. Příčiny nemoci

Wilsonova-Konovalovova choroba je vzácné dědičné dystrofické onemocnění, které se vyvíjí v důsledku nadměrné akumulace mědi v těle. Většina kovu se hromadí v mozku, očích (s tvorbou charakteristické pigmentace), játrech a ledvinách. Zároveň dochází k narušení metabolismu v orgánech a progresi degenerativních změn [4].

Nemoc byla poprvé popsána v roce 1912 anglickým neurologem Semuelem Wilsonem. Ve své publikované práci popsal příznaky a rysy změn vnitřních orgánů u tohoto onemocnění. První projevy se obvykle projevily v mladém věku, později došlo ke ztuhlosti, obtížím s polykáním, snížené motorické schopnosti měkkého patra, jazyka, rtů (příčinou poruchy řeči je dysartrie). Vyvíjejí se mimovolní pohyby, duševní poruchy - nízká nebo nepřiměřeně vysoká nálada, nemotivovaná agresivita, která je v pozdějších fázích nahrazena lhostejností, klamnými představami, halucinacemi.

Ruský neurolog Nikolaj Vasilievič Konovalov studoval Wilsonovu nemoc po mnoho let. To mu umožnilo vytvořit originální plnohodnotnou klasifikaci různých forem nemoci. Pro obrovský příspěvek Konovalova ke studiu problému jméno vědce navždy doplnilo název nemoci.

Frekvence výskytu - od 1 do 9 případů na 100 000 obyvatel.

Hlavní příčinou onemocnění je mutace genu zvaného ATP7B, který je odpovědný za zabudování iontů mědi do proteinu ceruloplazminu [14]. Celkem bylo popsáno více než 300 mutací tohoto genu. Databáze mutací se neustále rozšiřuje o nové varianty [6]. Podle mezinárodních odhadů je nositelem abnormálního genu přibližně 1 ze 100 lidí. U tohoto typu dědičnosti se onemocnění projevuje jako příznaky pouze tehdy, pokud byl abnormální gen zděděn od obou rodičů. Chlapci a dívky onemocní se stejnou frekvencí [1] [2] [3] [8] [15].

Příznaky Wilsonovy choroby - Konovalov

Příznaky onemocnění jsou rozděleny do čtyř skupin:

  • projevy nemoci spojené s poškozením jater;
  • neurologické příznaky;
  • duševní příznaky;
  • změny ve zbytku vnitřních orgánů.

Nejvýznamnějšími projevy onemocnění jsou poškození jater, neurologické a duševní příznaky, změny v očích.

Příznaky poškození vnitřních orgánů u Wilson-Konovalovovy choroby [3]:

Postižený orgánProjevy nemoci
Poškození jater- asymptomatická hepatomegalie (zvětšení jater);
- izolovaná splenomegalie (zvětšená slezina);
- cytolytická aktivita biochemických parametrů (ukazatele destrukce buněk);
- steatohepatitida;
- akutní (fulminantní) hepatitida;
- utoimunitní hepatitida;
- cirhóza jater.
Poškození CNS- poruchy pohybu (třes, mimovolní pohyby);
- slintání, dysartrie (rozmazaná řeč);
- rigidní dystonie (narušení svalového tonusu podle typu ztuhlosti);
- pseudobulbarův syndrom (prudký smích, pláč,
automatické žvýkací pohyby, zhoršené polykání);
- bolesti hlavy podobné migréně;
- nespavost;
- dystonické záchvaty (náhlé paroxysmální zvýšení svalového tonusu na pozadí počáteční celkové svalové slabosti, vyvolané zvukem, jasným světlem, pokusem aktivně provádět jakýkoli pohyb).
Psychiatrické příznaky- Deprese;
- neurotické chování (nevhodné, bolestivé chování s neporušenou kritikou toho, co se děje (na rozdíl od psychózy), charakterizované obsedantními, opakujícími se akcemi, které vznikají za účelem dosažení nesplněných potřeb;
- změny osobnosti (výkyvy nálady s následným ochuzením emocí, zastavení učení a ztráta stávajících dovedností a schopností, cílů, zájmů a motivace, nesplnění jejich potřeb, následovaná ztrátou zájmu o ně);
- psychóza: poruchy duševní činnosti, projevující se patologickou (bolestivou) změnou vnímání sebe a ostatních (halucinace) nebo porušením normální logiky myšlení s obsedantními vírami a ztrátou kritiky vlastních činů.
Jiné systémy- hemolytická anémie;
- dermatologické projevy: "modré otvory pro nehty",
- patologie ledvin: aminoacidurie (vylučování aminokyselin močí), ledvinové kameny se syndromem bolesti;
- kosterní patologie: časná osteoporóza, artritida (zánět kloubů);
- poškození srdce: kardiomyopatie, poruchy rytmu;
- pankreatitida (zánět slinivky břišní), cholelitiáza
- hypoparatyreóza, gigantismus;
- porušení menstruačního cyklu, neplodnost, opakované potraty;
- poškození očí: vzhled Kaiser-Fleischerových prstenů s charakteristickou změnou barvy okraje rohovky na odstíny zelené, šedý zákal - zakalení čočky ve formě slunečnice.

Změny v játrech patří mezi první příznaky onemocnění (objevují se často ve věku 4–5 let). Někdy se Wilsonova-Konovalovova choroba projevuje akutní nebo chronickou hepatitidou, kterou lze zaměnit za zánětlivé bakteriální nebo virové poškození jater. Patologický proces začíná rychlým vývojem žloutenky: kůže a viditelné sliznice, oční bělma získávají žlutý odstín. Příznaky intoxikace a astenie (obecná slabost, zvýšená únava, nestabilita nálady) se mohou připojit k zabarvení pokožky. Možná je také anorexie - ztráta chuti k jídlu a nechuť k jídlu.

Neurologické příznaky a projevy duševních chorob u Wilson-Konovalovovy choroby se vyskytují v 35 a 10% případů, obvykle ve věku 10 až 35 let, i když existují i ​​pozdní případy nástupu v 55 letech. Neurologické projevy zahrnují zhoršenou koordinaci s třesem končetin při zachování držení těla, třes v klidu je také možný. Vyvíjí se syndrom svalové dystonie - nedobrovolná svalová kontrakce se změnou normální polohy těla. Změny svalového tonusu vedou k narušení chůze. Také kvůli již naznačeným svalovým poruchám se mění řeč. Dochází ke zvýšené slinění.

Psychiatrické příznaky předcházejí všem ostatním příznakům přibližně u třetiny pacientů. Vzhledem k tomu, že projevy jsou nespecifické, obvykle nejsou spojeny s Wilsonovou-Konovalovovou chorobou. Děti mají mentální retardaci nebo zástavu, snížený školní výkon a sníženou schopnost soustředění. Je pozorována prudká změna nálady - neadekvátní pocit štěstí a rozkoše je nahrazen letmým pocitem strachu a nepřiměřené úzkosti. Možné výbuchy agrese nebo sexuálních odchylek. Akutní psychiatrické poruchy (psychózy) jsou vzácné.

U dospělých pacientů se rychlost myšlenkových procesů snižuje se zachovanou pamětí na minulé události. Jak se demence vyvíjí, agresivita a deprese jsou nahrazeny bezpříčinnou euforií a poté emoční otupělostí a lhostejností. Příznaky jako nepřiměřený smích a pláč, bolestivé reflexy ústních svalů, uchopení automatismů se zvyšují [10].

Oční léze při Wilsonově nemoci zahrnují Kaiser-Fleischerovy prsteny a měděné katarakty typu „slunečnice“. Tyto příznaky však může správně interpretovat pouze odborník, protože se vyskytují také při otravě mědí. Kaiser-Fleischerovy prstence nejsou vždy viditelné pouhým okem, někdy jsou detekovány pouze při oftalmologickém vyšetření štěrbinovou lampou [1] [2] [3] [8] [15].

Patogeneze Wilson-Konovalovovy choroby

Hlavním mechanismem pro rozvoj Wilson-Konovalovovy choroby je porušení metabolických procesů v těle, v důsledku čehož se měď hromadí v různých orgánech a tkáních s postupným narušováním jejich funkcí. Kromě toho je za různé příznaky zodpovědná celá řada mutací genu ATP7B, které určují, jak se onemocnění projevuje [12].

Gen ATP7B kóduje proteiny, které urychlují chemické reakce mědi u lidí: ATPáza 7A a ATPáza 7B. První enzym podporuje vstřebávání mědi ve střevě a jeho pronikání do mozku. Enzym mRNA ATP-ase 7B se nachází v jaterních buňkách a krevních cévách mozkových kapilár. Podporuje odstranění mědi z mozku do krve a z krve do žluči. Nedostatek této biologicky aktivní látky způsobuje Wilson-Konovalovovu chorobu.

Akumulace mědi v těle způsobuje chronickou otravu (intoxikaci). Hromaděním v játrech a mozku přispívá měď k buněčné smrti v těchto orgánech. To způsobuje zánětlivou reakci a proliferaci pojivové tkáně v játrech - fibrózu jaterních kanálků s porušením jejich funkcí, která později formuje cirhózu. Smrt nervových buněk a jejich rozpouštění (lýza) v mozku tvoří dutiny (cysty). Změny v jiných orgánech a tkáních jsou obvykle malé.

Když se měď uvolňuje ze zničených buněk do krve pod vlivem vnějších faktorů (infekce, intoxikace, reakce na léky), může se koncentrace mědi v krevní plazmě několikrát zvýšit. To způsobí masivní rozpad červených krvinek, což vede k těžké, často smrtelné komplikaci - fulminantní (z lat. Fullmino - fulminantní, okamžitě a rychle se rozvíjející) selhání jater.

Celá škála příznaků Wilson-Konovalovovy choroby způsobuje nejen hromadění mědi, ale také otravu produkty rozpadu vlastních buněk (autointoxikace) [1] [2] [3] [7] [8] [15].

Klasifikace a stadia vývoje Wilson-Konovalovovy choroby

V Rusku se nejčastěji používá klasifikace, která je založena na klinických vlastnostech onemocnění, kombinaci poškození jater a centrálního nervového systému. Průběh Wilson-Konovalovovy choroby se dělí na:

  • asymptomatická forma;
  • jaterní forma;
  • mozková forma;
  • smíšená forma.

Používá se také klasifikace Konovalov, která zahrnuje pět forem hepatocerebrální dystrofie:

  1. Břišní (břišní) forma je závažné poškození jater, které se projevuje hepatopatií, Wilsonovou hepatitidou, cirhózou jater a fulminárním selháním jater. Může být fatální, než se objeví příznaky nervového systému. Doba trvání od několika měsíců do 3-5 let;.
  2. Rigidní arytmogyperkinetická (časná) forma se vyznačuje rychlým průběhem a začíná v dětství. Mezi příznaky převládá svalová ztuhlost, která vede ke změnám kloubů a jejich ztuhlosti. Pohyb se zpomaluje, paže a nohy se mohou nedobrovolně pohybovat spirálovitě a červově v kombinaci s rychlými mimovolními svalovými kontrakcemi. Vyznačují se poruchami řeči (dysartrie) a polykáním (dysfagie), násilným, nedobrovolným smíchem a pláčem, emočními poruchami a mírným snížením inteligence. Nemoc trvá 2–3 roky a je smrtelná.
  3. Třesoucí se tuhá forma je častější než ostatní; začíná v dospívání, postupuje pomalu, někdy s obdobím úplného nebo neúplného zotavení a náhlého zhoršení, doprovázeného zvýšením tělesné teploty na 37–38 ° C; charakterizovaný současným vývojem silné svalové ztuhlosti a rytmických třesů s frekvencí 2-8 záškubů za sekundu. Tyto příznaky se prudce zesilují pohybem a vzrušením, ale zmizí v klidu a ve spánku. Někdy jsou pozorovány dysfagie a dysartrie. Průměrná délka života je asi 6 let.
  4. Chvějící se forma se projevuje ve věku 20–30 let, teče relativně pomalu (10–15 let nebo více); převládá třes, rigidita se objevuje až na konci onemocnění, někdy dochází ke snížení svalového tonusu; chybí mimika, pomalá monotónní řeč, těžké duševní změny, časté emoční výbuchy, křečové záchvaty.
  5. Extrapyramidová kortikální forma je méně častá než jiné. Porušení typické pro hepatocerebrální dystrofii se dále komplikuje náhlým vývojem motorických poruch, jako je paralýza (pyramidová paréza), konvulzivní (epileptiformní) záchvaty a těžká demence. Trvá 6-8 let, končí fatálně.

V průběhu kurzu lze onemocnění rozdělit do dvou střídavých stádií:

  • latentní - charakterizovaná absencí vnějších projevů onemocnění, charakteristické změny jsou určeny pouze během laboratorního výzkumu;
  • fáze klinických projevů - objevují se specifické příznaky onemocnění jater-cerebelární degenerace.

Během léčby se také rozlišuje stádium negativní rovnováhy mědi, při kterém dochází k regresi klinických příznaků a charakteristických laboratorních změn [4].

Komplikace Wilson-Konovalovovy choroby

Fulminantní forma hepatitidy (Wilsonova krize) je jednou z nejnebezpečnějších komplikací (úmrtnost je asi 60-95%). Infekce nebo intoxikace se stává provokujícím faktorem. Charakteristická je masivní nekróza jaterních buněk. Následně se měď z poškozených hepatocytů hojně uvolňuje do krve, což vede k rychlé destrukci červených krvinek. Volný hemoglobin ze zničených erytrocytů dále poškozuje játra, uzavírá patologický kruh silné intoxikace a má toxický účinek na ledviny a další orgány. Charakteristickým příznakem je „roztavená játra“ (játra se rychle zmenšují).

Cirhóza je nahrazení normální jaterní tkáně vláknitou (pojivovou) tkání. Po dlouhou dobu může postupovat bez příznaků, ale s neurologickými projevy Wilsonovy choroby - Konovalov je přítomen u všech pacientů v jednom či druhém stupni. Cirhóza jater vede k postupnému narušení jeho funkcí - zejména detoxikaci.

Hemolýza je zvýšená destrukce červených krvinek (erytrocytů). Vede ke snížení počtu erytrocytů a hemoglobinu v krvi - anémie. Hlavní funkcí červených krvinek je dodávat kyslík do orgánů a tkání, proto snížení jejich počtu vede k nedostatečnému přísunu kyslíku. To s sebou nese metabolickou poruchu, vnitřní orgány začnou pracovat nesprávně. Tato komplikace se může objevit v akutní, chronické a opakující se formě..

K tvorbě ledvinových kamenů dochází v důsledku dysfunkce ledvinných tubulů v důsledku hromadění mědi v ledvinách. Kameny narušují normální funkci ledvin, zhoršují filtraci a ztěžují moč.

Paranoidní klam je psychotická porucha, často vyjádřená ve formě myšlenek pronásledování, ničení, obviňování, poškození nebo otravy [10]. Delirium může být přechodné nebo zdlouhavé. Mohou se objevit halucinace.

Diagnostika Wilson-Konovalovovy choroby

Diagnóza je založena na kombinaci klinických příznaků, laboratorních nálezů a molekulárně genetického testování. Ani jediný laboratorní test, s výjimkou stanovení patogenního genu ATP7B na molekulární úrovni, neposkytuje 100% záruku diagnózy onemocnění.

Hlavní diagnostické ukazatele Wilson-Konovalovovy choroby:

  • Ceruloplasmin: 50% snížení. Může to být normální. Podle jiných zdrojů - méně než 20 mg / dl. Z mnoha důvodů (Menkesova choroba, selhání jater, nefrotický syndrom, dlouhodobá parenterální výživa atd.) Může být analýza falešně negativní.
  • Denní vylučování mědi močí:> 100 μg / den nebo> 40 μg / den. u dětí. U asymptomatického průběhu ukazatele nepřekračují normu 40 μg / den.
  • "Volná" měď v séru:> 1,6 μM / l
  • Měď v jaterní tkáni:> 4 μM / g nebo> 250 μg / g suché hmotnosti.
PříznakyLaboratorní testy
1. Kaiser-Fleischer prsteny:
• přítomný (0 bodů)
• chybí (2 body)
1. Vylučování (vylučování) mědi močí:
• norma (0 bodů)
• 1–2 normy (1 bod)
• více než 2 normy (2 body)
• norma, ale nárůst o více než 5 norem v testu s cuprenilem (2 body)
2. Neuropsychiatrické příznaky: (změny na MRI)
• přítomný (2 body)
• chybí (0 bodů)
2. Kvantifikace mědi v jaterních biopsiích:
• norma (-1 bod)
• 50-250 μg / g (1 bod)
• Více než 250 μg / g (2 body)
3. Coombsova negativní hemolytická anémie:
• přítomný (1 bod)
• chybí (0 bodů)
3. Rhodamin - pozitivní hepatocyty (pokud není možné kvantifikovat měď v játrech):
• přítomný (0 bodů)
• chybí (1 bod)
4. Hladina ceruloplazminu v séru (rychlostí vyšší než 20 mg / dl):
• norma (0 bodů)
• 10-20 (1 bod)
• méně než 10 (2 body)
Molekulárně genetický výzkum (detekce genových mutací ATP7B)
• homozygot (dva identické geny, které v tomto případě určují manifestaci onemocnění) nebo složený heterozygot (z dvojice genů mají oba různé mutace vedoucí k onemocnění, ale nejsou navzájem identické) (4 body)
• heterozygot (jeden gen z páru je normální, jeden s mutací) (1 bod)
• nebyly nalezeny žádné mutace (0 bodů)

Celkem bodů:

  • 4 nebo více - vysoká pravděpodobnost onemocnění;
  • 2-3 - onemocnění je pravděpodobné, ale je nutné další vyšetření pacienta;
  • 0-1 - nemoc je pochybná.

Pro objasnění stupně poškození a formy onemocnění se používá MRI mozku, i když diagnózu nelze stanovit pouze na základě MRI. MRI sken okamžitě odhalí charakteristické léze a pokles objemu mozku. Specifickým, ale vzácnějším příznakem tohoto onemocnění na MRI snímku je obraz připomínající „tvář pandy obrovské“. Nálezy CT a MRI mohou předčit klinické příznaky.

Počítačová tomografie (CT) mozku za přítomnosti onemocnění odhaluje nárůst komor, atrofii kůry a mozkového kmene. Avšak důležitější diagnostickou metodou pro mozkovou formu onemocnění je právě MRI.

K identifikaci ložisek akumulace mědi a k ​​vyhodnocení nechirurgického metabolismu mozku může být zapotřebí magnetická rezonanční spektroskopie (MRS). Jedná se o metodu, která umožňuje posoudit změny v biochemické koncentraci látek při různých onemocněních v tkáních těla..

Pozitronová emisní tomografie (PET) se také používá ke stanovení stupně metabolismu a transportu látek v těle..

Transkraniální ultrazvuk mozku je slibnou metodou pro včasnou diagnostiku..

Změny stanovené ultrazvukem, CT a MRI jater a ledvin jsou určovány také v jiných bolestivých stavech, proto nejsou striktně specifické pro Wilson-Konovalovovu chorobu a lze je použít pouze k posouzení účinnosti léčby.

Novou metodou pro diagnostiku závažnosti jaterní cirhózy (fibrózy) je jaterní elastometrie. Studie využívá schopnost ultrazvuku procházet různými rychlostmi tkáněmi různé hustoty, což umožňuje určit změnu normální hustoty orgánu [1] [2] [3] [8] [16].

Léčba Wilsonovy choroby - Konovalov

Cílem léčby v asymptomatickém stadiu onemocnění je zabránit vzniku příznaků a normalizovat laboratorní hodnoty. Cílem ve fázi klinických projevů je stabilizace a maximální možná regrese hlavních příznaků onemocnění, jakož i normalizace laboratorních parametrů. Léčba Wilson-Konovalovovy choroby lze rozdělit do několika směrů.

Lékařské ošetření. Zahrnuje užívání léků, které odstraňují měď z těla (eliminační nebo chelatační terapie mědi), stejně jako užívání léků, které snižují absorpci mědi. Tato léčba je předepsána po celý život..

Světová praxe stanoví použití následujících komplexotvorných léků: penicilamin, trientin, tetrathiomolybdenan a unitiol. D-penicilaminové přípravky jsou registrovány v Ruské federaci tabletových léků.

Také v případě Wilson-Konovalovovy choroby se používají léky, které zpomalují a snižují stupeň poškození cílových orgánů během intoxikace mědí (patogenetická léčba). Kromě toho se provádí symptomatická léčba. K léčbě příznaků onemocnění a obnovy postižených orgánů se používají vitamíny skupiny B, C a E, neuroprotektivní a neurometabolické látky, antikonvulziva k léčbě konvulzivního syndromu, léky k nápravě duševních příznaků onemocnění.

Léčba přípravky obsahujícími vitamíny B může zlepšit fungování nervové tkáně, procesy jejího zotavení a metabolismus. Nejznámějšími kombinovanými léky v této skupině jsou milgamma a combilipen. Vitamin C (kyselina askorbová) pomáhá odstraňovat měď z těla.

Vitamin E (alfa-tokoferol-acetát) je antioxidant, který může zpomalit oxidační procesy v těle a chránit buňky před škodlivými účinky a destrukcí [5] [7].

V případě poškození jater je použití L-ornithin-L-aspartátu a jiných hepatoprotektorů oprávněné. S periferním edémem a oscitisem jsou předepsány diuretika. Se silným edémem je také možné použít furosemid (lasix). Pro třes a násilné pohyby je předepsán lorazepam nebo klonazepam. V případě neurotických projevů (úzkost, deprese) jsou předepisována různá antidepresiva a anxiolytika [14].

Dietní terapie. Je nemožné úplně odstranit měď ze stravy, protože se nachází ve všech potravinách. Je však nutné vyloučit z potravinářských výrobků, u nichž obsah mědi přesahuje 0,5 mg / 100 g: droby, korýši, ořechy, kakaové výrobky, houby, luštěniny, pohanka a ovesné vločky. Snižte příjem cukru, rafinovaných sacharidů a trans-tuků. Obecně lze stravu pro toto onemocnění charakterizovat jako mléčnou rostlinu s dostatečným obsahem bílkovin.

Chirurgická operace. Transplantace jater pro toto onemocnění se provádí v následujících případech:

  • s rozvojem fulminantního (fulminantního) selhání jater;
  • s neúčinnou léčbou léky, které váží měď po dobu 3 měsíců;
  • pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou - rostoucí příznaky jaterního selhání.

Dekompenzovaná cirhóza jater je narušení normálního fungování jater, projevující se příznaky hrubého narušení trávicí funkce. Projevuje se takto:

  1. Žloutnutí kůže, bělma očí a sliznice úst;.
  2. Zarudnutí dlaní (jaterní dlaně).
  3. Svědění kůže v důsledku hromadění toxinů.
  4. Pavoučí žíly, stejně jako sklon ke krvácení a hematomům s sebemenším poškozením kůže.
  5. Ztráta chuti k jídlu, ztráta hmotnosti až do vyčerpání;.
  6. Bolest v pravém hypochondriu, někdy bolest břicha bez jasné lokalizace.
  7. Akumulace tekutiny v břiše (ascites).
  8. Hepatální encefalopatie je progresivní poškození mozkových funkcí (paměť, pozornost myšlení), změny osobnosti s nevhodným chováním různé závažnosti, poruchy vědomí (až kóma).Pokud je léčba opožděná, může vést k úmrtí.

Při transplantaci se používá transplantace jater dárce - játra se transplantují úplně nebo zčásti. Transplantace jater poskytuje zlepšení neurologických příznaků ve více než 50% případů. Při transplantaci jater ve stadiu dekompenzované jaterní cirhózy je přežití během prvního roku 95%, po 5 letech - 83%, po 10 letech - 80%.

Plazmová filtrace a hemosorpce. K odstranění mědi z těla se také používá filtrace krve a plazmy: (plazmatická filtrace a hemosorpce). Během prvního postupu je pacient připojen k zařízení, díky kterému se krev z jedné ruky, která prošla přístrojem, vrací do druhé. Krevní buňky se okamžitě vracejí do krevního oběhu a plazma prochází póry speciálního high-tech filtru, kde se zbavuje produktů rozpadu a v čisté formě se vrací zpět do těla. Během hemosorubace prochází celá krev pacienta nádobou naplněnou látkami - sorbenty.

Obecně lze celé období léčby Wilson-Konovalovovy nemoci rozdělit na 2 fáze: počáteční fázi a fázi udržovací léčby. Kritériem přechodu na udržovací léčbu je normalizace metabolismu mědi ve 2 po sobě jdoucích studiích prováděných s intervalem 3 měsíců [1] [2] [3] [8] [17].

Předpověď. Prevence

Wilsonova-Konovalovova choroba je progresivní onemocnění, proto při absenci včasné léčby pacienti umírají na jaterní cirhózu nebo na infekčně toxické komplikace (zřídka). Na pozadí progresivních neurologických příznaků může být pacient imobilizován. Dlouhodobé přežití pacientů je u léků snižujících měď a transplantací jater normální.

Faktory, které zvyšují úmrtnost na Wilson-Konovalovovu chorobu:

  1. Pozdní diagnóza.
  2. Neoprávněné odmítnutí léčby.
  3. Neurologické nehody.
  4. Neschopnost najít účinnou léčbu [5].

Roční míra přežití po transplantaci jater v důsledku fulminantní nedostatečnosti dosahuje 70%. Existují ojedinělé případy bez transplantace. S dekompenzovanou cirhózou jater po transplantaci je míra přežití pacientů do jednoho roku 95%, po 5 letech - 83%, po 10 letech - 80%. Reverzní vývoj neurologických příznaků po transplantaci je pozorován ve více než 50% případů..

K obnovení funkce jater dochází během 1–2 let léčby a neprobíhá s úplným provedením všech doporučení. Při plném průběhu onemocnění je účinná pouze chirurgická léčba.

Pro tuto chorobu neexistuje žádná specifická profylaxe (vakcíny, séra) kvůli její genetické povaze.

Pacienti s Wilsonovou-Konovalovovou chorobou, kteří se o diagnóze dozvědí na základě rutinních vyšetření a nemají znatelné příznaky, nevnímají léčbu drogami jako povinnou. V tomto případě stojí za to hovořit nikoli o skutečné prevenci onemocnění, ale spíše o prevenci vnějších projevů (kliniky) Wilson-Konovalovovy choroby a pedagogické práci [9].

Prevence nemocí zahrnuje:

  • lékařské genetické poradenství;
  • prenatální (prenatální) diagnostika;
  • preimplantační genetická diagnostika.

Screening u pacientů s nevysvětlitelným zvýšením sérových aminotransferáz, chronickou hepatitidou, cirhózou a neurologickými poruchami neznámého původu by měl být prováděn ve věku od 2 do 18 let. Všichni příbuzní v přímé linii pacienta s diagnostikovaným onemocněním by měli podstoupit rutinní vyšetření na přítomnost onemocnění.

Během těhotenství, kdy existuje riziko porodu pacientky s Wilsonovou-Konovalovovou chorobou, se provádí molekulárně genetická analýza plodových buněk v 15. - 18. týdnu těhotenství nebo choriových klků v 10. - 12. týdnu.

Preimplantační genetická diagnostika Wilson-Konovalovovy choroby spočívá v IVF, možnosti diagnostiky chorob před oplodněním a následné implantaci oplodněného embrya do těla ženy. To může zabránit početí dítěte s genetickými chorobami. Tato metoda prevence může být volbou v situaci, kdy rodina již identifikovala mutantní geny, které mohou způsobit onemocnění [1] [2] [3] [15] [17].

Příčiny, příznaky a léčba Wilson-Konovalovovy choroby

Každý moderní genetik ví, že Wilsonova-Konovalovova choroba (hepatolentikulární degenerace) je vážným poškozením centrálního nervového systému i vnitřních orgánů. Druhým jménem je hepatocerebrální dystrofie (HCD). Dá se to zdědit. Problém je v tom, že tělo doslova otravuje přebytečnou měď. Hlavním úkolem léčby je odstranění mědi. Pokud tak neučiníte, pacient zemře..

Konovalovova choroba je dědičná. Pokud jsou rodiče nositeli, existuje šance, že dítě onemocní (25%). V tomto případě může být nosič naprosto zdravý. Vědci zjistili, že abyste onemocněli, potřebujete dva mutantní geny. To znamená, že oba rodiče musí být rodilí mluvčí. To se stává velmi zřídka. Pokud dítě zdědí mutantní gen pouze od jednoho rodiče, nebude nemocné, ale bude nosičem (v tomto případě heterozygotní).

Gen zodpovědný za tuto mutaci byl objeven teprve nedávno. Vědci dobře studovali, jak se syndrom Wilson-Konovalov vyvíjí. Důvod spočívá ve skutečnosti, že je narušena výměna mědi a bílkovin, které ji obsahují. To má za následek příliš mnoho „volné“ mědi. Ukládá se v mozku, játrech, rohovce očí. Postupně dochází k degeneraci tkáně, endokrinní systém, mozek trpí, může se vyvinout Fanconiho syndrom (trpí urogenitální systém).

K detekci onemocnění se provádí analýza porušení metabolismu mědi. Nyní můžete diagnostikovat přítomnost „rozbitého“ genu pomocí testu DNA (najít autosomálně recesivní gen).

Všechny léze jsou velmi vážné a nakonec vedou k selhání orgánů. Je nesmírně důležité provádět diagnostická opatření v rané fázi vývoje onemocnění, zatímco orgány nejsou otráveny.

Vzhledem k tomu, že se měď hromadí v rohovce, vzniká takzvaný Kaiser-Fleischerův prsten. To lze vizuálně rozpoznat podle zelenohnědého odstínu..

Asi 15% všech jaterních problémů u dětí je spojeno s Wilson-Konovalovovou chorobou.

Trochu historie

Toto je velmi stará nemoc. Vědci analyzovali obraz slavného egyptského faraóna Tutanchamona a dospěli k závěru, že by mohl mít hepatolentikulární degeneraci.

Název onemocnění je spojen se jménem Wilsona, anglického neurologa. V roce 1912 podrobně popsal typické degenerativní změny v mozku během vývoje cirhózy. Takto byla popsána nová nemoc - progresivní lentikulární degenerace..

Tomu předcházel popis pseudosklerózy od K. Westphala a A. Strumpella. U pacientů s problémy s játry se vyvine demence.

Tuto patologii studoval akademik N.V. Konovalov. Jedna z jeho monografií o tomto tématu získala v roce 1964 Leninovu cenu. Poté byla patologie důkladně studována na neurologickém ústavu (neurogenetické oddělení). Již více než 40 let po sobě vědci sledují rodiny, ve kterých se toto vážné onemocnění objevilo..

Zkušenosti ukazují, že hlavní věcí je diagnostikovat onemocnění v počáteční fázi vývoje. Nejlepší je zahájit léčbu dříve, než se příznaky objeví (pre-symptomatické stadium). Je důležité zabránit poškození mozku a kritických vnitřních orgánů.

Pokud se ukáže, že existuje nemocné dítě, musíte okamžitě vyšetřit každého, kdo s ním přišel do styku. Syndrom se projevuje častěji v dětství nebo dospívání. Ale někdy se to může projevit v dospělosti. První projevy po 50 letech jsou extrémně vzácné.

Klasifikace

V moderní klasifikaci se rozlišují tři formy onemocnění (podle klinických příznaků):

  1. Prevalence lézí CNS.
  2. Smíšená forma.
  3. Prevalence poškození jater.

Statistické údaje

V poslední době bylo diagnostikováno více případů. 0,56% světové populace jsou nositeli patologicky pozměněného genu.

V regionech, kde se uzavírají manželství mezi blízkými příbuznými, je výskyt onemocnění vyšší. Incidence nezávisí na pohlaví. Ale u dětí a mladých lidí je diagnostikována častěji. Příznaky se mohou objevit ve věku 19-20 let. Příznaky mohou zcela chybět až pět let.

Pokud není patologie léčena, je úmrtnost 100%. Tito pacienti zřídka žijí až 30. Příčinou úmrtnosti jsou hemoragické komplikace, selhání jater, ledvin.

Proč naše těla potřebují měď?

Měď je stopový prvek důležitý pro naše tělo. Skládá se z mnoha enzymů. Přebytek mědi je toxický. Pozoruje se poškození buněčných membrán, jaderná DNA je narušena, lysos je zničen.

V důsledku mutace genu 13. chromozomu (nyní existuje asi 200 mutací) je narušeno vylučování mědi. Sbírá se nejprve v játrech a poté v dalších tkáních. Postiženy jsou ledviny, srdce, centrální nervový systém, mozek, kosti, klouby. Je pozorováno poškození uvedených orgánů. Jejich funkce jsou postupně narušovány.

Patogeneze Wilson-Konovalovovy choroby

Hlavní roli v patogenezi hraje nerovnováha mezi příjmem a vylučováním mědi. Vylučování mědi pomocí žluči několikrát klesá. Z tohoto důvodu se hromadí v hepatocytech..

Vylučování mědi je narušeno v důsledku nedostatku nebo nepřítomnosti proteinu, který ji transportuje, v těle. Je také aktivován narušeným genem. Ve zdravém těle tento protein (protein ATPázy typu P) transportuje měď do takzvaného Golgiho aparátu. Lyzozomy ji poté uvolní do žluči.

Inkorporace toxické mědi do ceruloplazminu je také narušena. Játra se podílejí na jeho syntéze. Z tohoto důvodu mají pacienti s Wilson-Konovalovovou chorobou v plazmě kriticky nízkou hladinu ceruloplazminu. Je to také známka nemoci..

Měď se shromažďuje v obrovských množstvích ve všech orgánech. Protože akumulace začíná játry, jsou s tímto orgánem zpočátku spojeny všechny příznaky. První příznaky se objevují ve věku 8–12 let.

Příznaky

U Wilson-Konovalovovy choroby jsou příznaky spojeny hlavně s poškozením jater (cirhóza, selhání jater), duševními poruchami, centrálním nervovým systémem, kombinovanými projevy. Skutečnost, že Wilsonova choroba začala, není z příznaků okamžitě patrná. Teprve po dosažení věku pěti let může dítě vykazovat první známky.

Příznaky jsou žloutenka, bolest na pravé straně. V průběhu času dochází k zažívacím potížím.

Nepopiratelným příznakem Wilsonovy choroby je žluto-hnědý prstenec nacházející se na rohovce (Kaiser-Fleischerův prsten). K tomu se přidružují poruchy jater, ledvin, neurologie atd..

Diagnostika

Pokud se rozvine nemoc Wilsona Konovalova, je velmi žádoucí včasná diagnóza. Patologii je možné identifikovat pomocí molekulárně genetického, biochemického vyšetření. Držený:

  • Fyziologický výzkum.
  • Analýzy. Při biochemii v krvi najdete nízkou hladinu ceruloplazminu, zvýšenou hladinu mědi v moči).
  • Zobrazovací metody (MRI, CT, ultrazvuk). Pomáhají identifikovat spleno-, hepatomegalii, degeneraci bazálních ganglií (mozku).
  • Zvýšená měď může být nalezena při biopsii jater.
  • Genetické testování.

Wilsonovu Konovalovovu chorobu můžete podezřívat následujícími příznaky:

  1. byla přenesena žloutenka;
  2. z nosu se pravidelně objevuje krvácení;
  3. existuje spousta modřin;
  4. krvácení z dásní;
  5. cévní "hvězdy" se objevují na hrudi, zádech;
  6. podpaží, na stehnech se objevily „pruhy“. Pravidelně se mění z bílé na červeno-kyanotickou;
  7. dívky mají dysmenoreu nebo amenoreu;
  8. mladí muži mají drsné bradavky (gynekomastie);
  9. brada, nos se zvětšuje, rty zesilují (akromegalie);
  10. inteligence klesá;
  11. změny nálady často;
  12. je těžké se naučit nový materiál, kvůli kterému dítě ve škole zaostává.

Jak zacházet

Čím dříve Wilson-Konovalov začal, tím těžší to bude (za předpokladu, že neexistuje léčba). Nyní existují účinné metody terapie. Správná léčba Wilson-Konovalovovy choroby pomůže příznaky co nejvíce zmírnit a dokonce je úplně odstranit..

Pokud léčba přinese požadovaný efekt, jsou pacienti schopni se o sebe postarat, úspěšně studovat, pracovat a založit rodinu. Žena může dokonce porodit a porodit pod dohledem lékaře. Tito pacienti musí být pravidelně sledováni..

I s nástupem těhotenství by neměly být opuštěny chelátory mědi. Lékař musí pouze snížit dávku. Pokud je nutný císařský řez, sníží se denní dávka D-penicilaminu na 250 mg.

Poznámka

Tradiční medicína je v boji proti Wilsonovu syndromu bezmocná. Pokud vám bude nabídnut „účinný“ lidový lék, nevěřte tomu! Ztrácíte čas zbytečnou samoléčbou, můžete ohrozit život pacienta! Tuto poruchu lze úspěšně léčit pouze moderními léky. Je důležité, aby schéma zvolil zkušený lékař..

Potřebujete přísnou dietu (tabulka 5a). Jeho účelem je zachování funkce jater. Vyvarujte se potravin s vysokým obsahem mědi (luštěniny, ořechy, káva, čokoláda atd.).

Hlavní léčba je pravidelný příjem léků, které mohou odstranit měď. Jedná se především o D-penicilamin. Jeho domácí protějšek není vhodný. Je vysoce toxický. Vzhledem k tomu, že musíte drogu užívat celý život, v průběhu času se objeví vedlejší účinky (anémie, dermatitida atd.). Nyní se nabízí alternativní léčba solemi zinku. Můžete také kombinovat léky.

Takové léky jsou předepsány podle zvláštního schématu. Dávka se postupně zvyšuje. Léčba bude celoživotní.

V zahraničí začali v boji proti této patologii praktikovat transplantaci jater. Používá se pro těžké onemocnění, pokud jsou konzervativní metody bezmocné. Poté již nebudete muset užívat léky.

Hepatoprotektivní léčba je také nesmírně důležitá. Jeho úkolem je co nejvíce zachovat funkci jater. Zachování funkce mozku bude vyžadovat dohled neurologa.

Pokud jsou metody léčby zvoleny správně, je možné úplné uzdravení (80% všech případů) nebo znatelné zlepšení. Takový pozitivní účinek je však pozorován pouze v případě, že je nemoc detekována ve velmi rané fázi. Současně dosud nedošlo ke katastrofické otravě orgánů a tkání toxickou mědí, bolestivé neurologické příznaky se neobjevily.

Předpovědi

Pokud pacient dokončil celou léčbu, je prognóza velmi optimistická. Dokáže po mnoho let udržovat vysokou kvalitu života, práci atd. Špatné vyhlídky pouze u pacientů, u kterých došlo k akutnímu selhání jater, cirhóze, hemolýze.

Je možná prevence

Lékaři zdůrazňují, že v případě Wilsonovy choroby je možná primární prevence. Spočívá ve skutečnosti, že testy se provádějí v embryonálním stadiu, kdy je dítě v děloze. Moderní úroveň vývoje genetiky umožňuje detekovat onemocnění již během tohoto období..

Je možná i sekundární prevence. Spočívá ve skutečnosti, že léčba je předepisována ještě předtím, než se objeví první příznaky. Tato terapie je vhodná, pokud je diagnóza přesná. Je také důležité zkontrolovat všechny členy rodiny..

Pacienta je třeba pečlivě vyšetřit, analyzovat přítomnost a hladinu mědi v moči. Pokud jsou v rodině takoví pacienti, je třeba jejich děti znovu vyšetřit po dobu 5–10 let (od šesti let).

Pokud je pacientovi diagnostikována tato skutečnost a je systematicky léčen, měl by být neustále sledován gastroenterologem. Pečlivě sleduje změny stavu pacienta, reakci těla na léky.

Výstup

Doporučení genetiků je jednoznačné - pokud má rodina dítě s Wilsonovým-Konovalovovým syndromem, měla by být pečlivě vyšetřena všechna děti. Je nesmírně důležité detekovat patologii v nejranější, asymptomatické fázi. Pak ji lze úspěšně ovládat..

Wilsonova-Konovalovova choroba

Wilsonova-Konovalovova choroba (hepatocerebrální dystrofie) je onemocnění, které je způsobeno dědičným genetickým faktorem. Vyvíjí se v souvislosti s vrozenou poruchou metabolismu mědi v těle a je příčinou mnoha extrémně závažných onemocnění centrálního nervového systému a vnitřních orgánů..

U mužů se nejčastěji vyskytuje Wilsonova-Konovalovova choroba. Jeho první projevy se nejčastěji vyskytují u dětí starších 4 let..

Důvody pro rozvoj Wilson-Konovalovovy choroby

Wilsonova-Konovalovova choroba je způsobena mutací genu ATP7B umístěného na chromozomu 13. Tento gen je zodpovědný za zabudování iontů mědi do proteinu ceruloplazminu, který obsahuje asi 95% celkového množství mědi v lidském séru a je zodpovědný za odstranění mědi spolu s žlučí z těla..

Typ dědičnosti onemocnění je autozomálně recesivní, tj. aby se onemocnění u dítěte mohlo vyskytnout, musí defektní gen dostat od obou rodičů, kteří jsou nositeli mutantního genu (heterozygot). Pravděpodobnost, že budete mít nemocné dítě od rodičů, kteří jsou nositeli nemoci, je 25%.

Odrůdy nemoci

Moderní medicína rozlišuje pět různých typů Wilson-Konovalovovy choroby.

  • Břišní. Vyznačuje se extrémně závažnými dysfunkcemi jater, které provokují smrt pacienta ještě předtím, než má příznaky poškození nemoci nervového systému. Břišní forma se vyskytuje u dětí. Průměrná délka života se obvykle pohybuje od několika měsíců do několika let (obvykle ne déle než 3–5 let).
  • Tuhá arytmická hyperkinetika (brzy). Vyskytuje se také v dětství (obvykle ve věku 7-12 let) a vyznačuje se rychlým průběhem (vedoucím ke smrti pacienta po 2–3 letech). Tato forma je charakterizována projevy svalové ztuhlosti, kontraktur, nedostatku a pomalosti pohybů, prudkého pohybu choreoathetoidního nebo torzního typu; projevy obtížnosti artikulace řeči způsobené omezenou pohyblivostí řečových orgánů (dysartrie); poruchy polykání (dysfagie), záchvaty křečovitého smíchu nebo pláče, částečné snížení inteligence.
  • Chvějící se, strnulý. Nejběžnější forma Wilson-Konovalovovy choroby. Projevuje se v adolescenci, vyznačuje se pomalejším průběhem ve srovnání se dvěma výše uvedenými formami (obvykle je průměrná délka života pacientů s třeskavě rigidní hepatocerebrální dystrofií asi 6 let). Mezi příznaky doprovázející onemocnění patří: subfebrilní horečka, což naznačuje přítomnost ohniska pomalého zánětlivého procesu; vyvíjení současně silné tuhosti a silných rytmických otřesů; atetoidní choreoformní násilné pohyby, poruchy polykání, dysartrie. Rychlost chvění je 2 až 8 za sekundu. Třes se zvyšuje se statickým svalovým napětím, pohyby a během období vzrušení zmizí při vstupu do klidového stavu.
  • Chvění. Onemocnění se vyvíjí v mladém věku (obvykle ve věku od 20 do 30 let) a vyznačuje se nejpomalejším průběhem kurzu. Chvění hepatocerebrální dystrofie může postupovat během 10–15 let (někdy je průměrná délka života pacientů více než 15 let). Je charakterizován prudce převládajícím třesem, svalovou hypotonií, oslabením nebo potlačením výrazu obličeje (amimie), výraznou monotónností řeči, těžkými duševními poruchami, častými afektivními záchvaty; záchvaty, jejichž průběh je podobný záchvatům při epilepsii. Svalová ztuhlost se objevuje v pozdějších stadiích onemocnění..
  • Extrapyramidová kortikální. Jedná se o nejvzácnější typ Wilson-Konovalovovy choroby, která se vyvíjí během 6–8 let a vede ke smrti pacienta. Kromě dalších příznaků doprovázejících hepatocerebrální dystrofii má pacient také epileptické záchvaty; pyramidová paréza, vývoj apoplectiform; těžká demence, která je způsobena výrazným změkčováním mozkové kůry.

Známky Wilson-Konovalovovy choroby

První projevy Wilson-Konovalovovy choroby se vyskytují u dětí, které dosáhly věku 4 let. Tyto zahrnují:

  • žloutenka;
  • zvětšená játra;
  • zvětšená slezina.

Neurologické projevy hepatocerebrální dystrofie se objevují až po 10-20 letech. Jejich vzhledu obvykle předchází výskyt prstence na duhovce oka tvořeného měděnými usazeninami (Kaiser-Fleischerův prsten). Neurologické příznaky Wilson-Konovalovovy choroby zahrnují:

  • zhoršení jemné motoriky (problémy vznikají při provádění činností vyžadujících jemnost pohybů);
  • postupné zhoršování motorické koordinace;
  • změna řeči a její obtížnost;
  • duševní poruchy;
  • zvýšený svalový tonus obličeje, trupu a končetin;
  • hypomimie;
  • dysfagie;
  • změna chůze;
  • hyperkineze, které mají nepravidelný charakter (nejsilněji se projevují při dobrovolných pohybech, jsou částečně zachovány v klidu);
  • zmrazení končetin v nepřirozené domýšlivé póze;
  • prudké pohyby (například když se člověk snaží zvednout obě ruce nahoru, člověk dělá pohyby, které připomínají mávání křídly);
  • rychle se rozvíjející demence;
  • cerebelární příznaky.

Diagnostika Wilson-Konovalovovy choroby

Diagnóza Wilson-Konovalovovy choroby je velmi často obtížná kvůli pomalé povaze průběhu a rozmanitosti klinických projevů onemocnění..

K diagnostice se používají následující metody:

  • laboratorní testy zaměřené na stanovení množství mědi a ceruloplazminového proteinu v krevním séru, stejně jako množství mědi, která je vylučována z těla močí za den;
  • test vnímání penicilaminu;
  • genetické testování k identifikaci mutovaných genů určitého typu.

Instrumentální vyšetření, jehož účelem je identifikovat léze vnitřních orgánů způsobené Wilsonovou-Konovalovovou chorobou a stupeň jejich závažnosti, zahrnuje použití následujících metod:

  • Ultrazvuk břišních orgánů;
  • CT břišních orgánů;
  • elektrokardiografie;
  • echokardiografie;
  • MRI mozku;
  • vyšetření rohovky pomocí štěrbinové lampy.

Léčba Wilson-Konovalovovy choroby

Léčba Wilson-Konovalovovy choroby je celoživotní a zahrnuje:

  • užívání léků, které snižují kvantitativní ukazatele depozit mědi v těle;
  • chirurgický zákrok (v některých případech);
  • dodržování stravy, která vylučuje alkohol, drogy toxické pro játra a výrobky obsahující měď (jehněčí, losos, vepřové maso, ořechy, mořské plody atd.); používání demineralizované vody;
  • odmítnutí vařit jídlo v měděných nádobách;
  • transplantace jater dárce.