Užívání antiinfekčních chemoterapeutik u pacientů s renální a jaterní nedostatečností

V případě zhoršené funkce jater - hlavního metabolizujícího orgánu - lze inaktivaci některých antibiotik (makrolidy, linkosamidy, tetracykliny atd.) Výrazně zpomalit, což je doprovázeno zvýšením koncentrace léčiv v krevním séru a zvýšeným rizikem jejich toxických účinků. Navíc v podmínkách selhání jater jsou játra samotná vystavena riziku nežádoucích účinků těchto AMP, což vede k další dysfunkci hepatocytů a představuje hrozbu pro rozvoj jaterního kómatu. Proto s klinickými a laboratorními známkami selhání jater (zvýšené hladiny bilirubinu, aktivita transamináz, změny cholesterolu, metabolismus bílkovin) pro AMP metabolizované v játrech by mělo být zajištěno snížení dávky. Neexistují však jednotná doporučení pro úpravu dávkovacího režimu a jasná kritéria, která určují stupeň snížení dávky v závislosti na závažnosti projevů selhání jater. V každém případě by měla být zvážena rizika a přínosy zamýšleného použití AMP.

Zpožděné vylučování AMP a jejich metabolitů při selhání ledvin zvyšuje riziko jejich toxických účinků jak na jednotlivé systémy, tak na tělo jako celek. Nejčastěji je ovlivněn centrální nervový systém, hematopoetický a kardiovaskulární systém. Vylučování AMP a jejich metabolitů močí závisí na stavu glomerulární filtrace, tubulární sekreci a reabsorpci. Při selhání ledvin lze poločas mnoha AMP několikrát prodloužit. Proto je před stanovením léků, které se aktivně vylučují močí (aminoglykosidy, β-laktamy atd.), Nutné stanovit clearance kreatininu a pokud se sníží, snížit denní dávku antibiotik nebo prodloužit intervaly mezi jednotlivými injekcemi. To platí zejména u těžkého selhání ledvin s dehydratací, kdy by měla být snížena i první dávka. V některých případech, pokud dojde k těžkému edému, může být nutná obvyklá (nebo dokonce poněkud nadhodnocená) počáteční dávka, která umožní překonat nadměrnou distribuci léčiva v tělních tekutinách a dosáhnout požadované koncentrace (baktericidní nebo bakteriostatické) v krvi a tkáních..

Tabulka ukazuje dávky AMP v závislosti na závažnosti renální nedostatečnosti. Některé léky nejsou v tabulce zahrnuty a popis metody dávkování je uveden v informacích o odpovídajících AMP.

Stůl. Dávkování protiinfekčních léků u pacientů s renální a jaterní nedostatečností
DrogaZměna dávkování pro clearance kreatininu *Nutnost změnit dávkování v případě selhání jater **
> 50 ml / min10-50 ml / min80 ml / min - 100% každých 6-12 hodin
50-80 ml / min - 100% jednou za 24-72 hodin
100% jednou za 3–7 dní100% jednou za 7-14 dní-
Teikoplanin> 60 ml / min - 100% každých 24 hodin V rozmezí 40-60 ml / min - 100% každých 24 hodin po dobu 4 dnů, poté 50% každých 24 hodin0,8 x kreatinin v séru (μmol / l)

Clearance ženského kreatininu = 0,85 x clearance mužského kreatininu

Léčivé poškození jater při použití antibakteriálních látek

Jsou brány v úvahu epidemiologie, mechanismy a rizikové faktory hepatotoxických reakcí na léky, klinické a morfologické projevy poškození jater drogami způsobenými antibakteriálními látkami.

Byla přezkoumána epidemiologie, mechanismy a rizikové faktory hepatotoxických reakcí na léky, klinické a morfologické projevy léčivých poškození jater způsobených léky..

Hepatotoxické reakce na léky (léky) zaujímají významné místo ve struktuře morbidity a mortality související s drogami v populaci a jsou hlavním důvodem pro přijímání regulačních rozhodnutí týkajících se drog, včetně jejich stažení z trhu [1, 2]. Akutní poškození jater játry (DIL) může způsobit více než 1 200 léků [3], z nichž 200 je potenciálně hepatotoxických [4]. Podle farmakoepidemiologických studií je DILI nejčastěji způsoben paracetamolem, nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), antimikrobiálními látkami a léky ovlivňujícími centrální nervový systém, což je dáno nejen jejich potenciální hepatotoxicitou, ale také jejich širokým použitím [5, 6]. V posledních letech byl kvůli nárůstu spotřeby po celém světě pozorován nárůst DILI způsobený bylinnými přípravky a doplňky stravy [5-7].

Epidemiologie DILI s použitím antibakteriálních léků

Ve Spojených státech je 45,5% všech DILI a 46,0% případů selhání jater vyvolaného léky způsobeno antimikrobiálními léky [5, 9]. Mezi nimi patří přední místo mezi příčinami DILI k široce používaným antibakteriálním látkám, včetně antituberkulózy, amoxicilinu / klavulanátu a flukloxacilinu [9].

Většina hepatotoxických reakcí vyvolaných antibiotiky je asymptomatická a přechodná [10]. Výskyt závažných hepatotoxických reakcí s antibakteriálními látkami je obecně méně než 5 na 100 000 receptů [11]. Případy selhání jater při léčbě většiny léků, s výjimkou trovafloxacinu a telithromycinu stažených z trhu, se vyvíjejí velmi zřídka.

Mechanismy a rizikové faktory pro hepatotoxicitu

Řada antibakteriálních léků může způsobit toxické poškození jater závislé na dávce, ke kterému může dojít jak při užívání vysoké jednotlivé dávky, tak vysoké kumulativní dávky, která se hromadí v těle při dlouhodobém užívání léku. DILI závislé na dávce byly nejčastěji pozorovány při intravenózním podání vysokých dávek tetracyklinů, zejména během těhotenství nebo v období po porodu [12], avšak jeho vlastní hepatotoxicita je do určité míry charakteristická pro jiné skupiny antibakteriálních léčiv. Většina DILI, které se vyvíjejí s použitím antibakteriálních látek, je však idiosynkratická [5].

Předpokládá se, že idiosynkratické reakce jsou založeny na genetické predispozici spojené s polymorfismem více genů, které regulují aktivitu enzymů podílejících se na metabolismu a transportu léčiv, přítomnost určitých HLA antigenů, nadprodukci cytokinů a mutace mitochondriální DNA [13]. Tento předpoklad je podporován zejména silnou korelací mezi přítomností alely HLA-B * 5701 a poškozením jater indukovaným flukloxacilinem [14]. Zdá se však, že vývoj DILI vyžaduje kombinaci několika rizikových faktorů, včetně genetických. Mezi ně patří pohlaví, věk, stav výživy pacienta, konzumace alkoholu, přítomnost počátečního poškození jater a doprovodná onemocnění (například diabetes mellitus a infekce HIV), stupeň a cesta metabolismu léků, lékové interakce [13, 15]. Je třeba poznamenat, že ne všechny výše uvedené rizikové faktory pro idiosynkratické DILI (ILI) jsou obecně uznávány, o roli některých z nich, například chronické konzumaci alkoholu, přítomnosti doprovodných onemocnění a dokonce i počátečním poškození jater, se diskutuje i nadále..

Idiosynkratické reakce jsou na rozdíl od reakcí způsobených toxickým účinkem léku považovány za nezávislé na dávce. To však platí pouze v určitých mezích. Vztah mezi denní dávkou léků a incidencí ILI byl identifikován alespoň ve dvou studiích [16]. Ukázalo se zejména, že léky předepsané v dávkách nižších než 10 mg / den zřídka způsobují ILI [17] a výsledky analýzy 598 případů ILI naznačují, že výskyt této komplikace, stejně jako její nepříznivé výsledky, je významně snížen v případě pokud denní dávka léku nepřesahuje 50 mg [18]. Navíc 81% všech případů akutního selhání jater vyvolaného léky (s výjimkou případů spojených s užíváním paracetamolu) ve Spojených státech vyžadujících transplantaci jater bylo způsobeno užíváním léků v dávce vyšší než 50 mg / den [19].

Jedním z hlavních mechanismů vývoje DILI je tvorba reaktivních metabolitů léčiv schopných vázat se na endogenní makromolekuly a vyvolávat přímý toxický nebo nepřímý imunologický účinek na játra [10]. To dokládají výsledky nedávné americké studie, která analyzovala riziko hepatotoxicity u 207 nejčastěji předepisovaných perorálních léků [18, 20]. Ukázalo se, že užívání léků, které jsou více než 50% metabolizovány v játrech, je významně častěji spojeno se zvýšením hladiny alaninaminotransferázy (ALT) více než třikrát ve srovnání s horní hranicí normálu, selháním jater, transplantací jater a úmrtími než užívání drog s méně intenzivním metabolizmem. Při použití 12 léků, které nejsou metabolizovány v játrech, včetně antibiotik cefdinir, cefprozil, cefalexin a cefuroxim, nebyly zjištěny žádné případy selhání jater nebo transplantace, stejně jako fatální DILI. Kromě toho existují důkazy o vztahu mezi izoenzymy cytochromu P450, které se podílejí na metabolismu léčiv, a vývojem DILI. Ty druhé častěji způsobují léky, které procházejí biotransformací za účasti CYP 2C9 a CYP 2C19 než CYP3A a CYP2D6 [16, 21]. Některá léčiva mohou změnit hepatotoxický potenciál jiných léčiv indukcí nebo inhibicí enzymů cytochromu P450, což vede k akumulaci toxických metabolitů [2]. Nejúčinnějšími induktory enzymů jsou rifampicin a antiepileptika, stejně jako alkohol a kouření. Inhibici jaterních enzymů mohou způsobovat 14členné makrolidy (erythromycin, klarithromycin), antifungální látky a antiretrovirová léčiva ze skupiny inhibitorů proteázy. Klasickým příkladem DILI, ke kterému dochází na pozadí takových lékových interakcí, je hepatitida s kombinovaným užíváním isoniazidu a rifampicinu [22]. Při použití kombinace dvou hepatotoxických léků se riziko DILI může zvýšit šestkrát [23].

Klinické a morfologické projevy léčebného poškození jater způsobeného antibakteriálními látkami

Klinické a morfologické projevy DILI sahají od asymptomatického zvýšení jaterních enzymů po fulminantní nedostatečnost a dekompenzovanou jaterní cirhózu. Akutní DILI se obvykle dělí na tři hlavní formy: hepatocelulární, cholestatická a smíšená. Podle švédského registru nežádoucích účinků je nejvyšší mortalita (12,7%) charakteristická pro hepatocelulární formu léze, následuje cholestatická forma (7,8%) a smíšená (2,4%) [24]. Je třeba poznamenat, že stejný lék může způsobit různé formy DILI. Prospektivní analýza 69 případů hepatotoxicity způsobené amoxicilinem / klavulanátem ukázala, že forma DILI může záviset na délce užívání: v prvním týdnu léčby převládá hepatocelulární typ léze, ve druhém nebo třetím týdnu je cholestatická a v kombinaci s delší léčbou [25].

Chronické poškození jater se může vyvinout u 5–6% pacientů [26]. V některých případech je chronika pozorována i v případě včasného vysazení léků, nicméně hlavním rizikovým faktorem je patrně pokračující užívání léků za přítomnosti známek jaterní dysfunkce [27].

Beta-laktamová antibiotika

Peniciliny způsobují hlavně hepatocelulární léze jater, ačkoli při jejich použití byly popsány také případy cholestázy s ductopenií [10]. Cholestatická hepatitida je typičtější pro polosyntetické antistafylokokové oxypeniciliny (flukloxacilin, oxacilin atd.). DILI jsou extrémně vzácné u ampicilinu a zřídka u benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu a amoxicilinu [10]. Podle údajů farmakovigilance ve Velké Británii se frekvence hepatotoxických reakcí na amoxicilin pohybuje v rozmezí 0,1–0,2 až 3,0 na 100 000 receptů [12, 40].

Amoxicilin / klavulanát a flukloxacilin mají nejvyšší potenciál pro hepatotoxicitu mezi peniciliny. Riziko hepatotoxicity při užívání amoxicilinu / klavulanátu je 5–9krát vyšší než u amoxicilinu [40–42], s jeho užíváním je spojeno 13–23% všech detekovaných jaterních lézí vyvolaných antibiotiky [1, 25, 42, 43]. Ve velké populační studii zaměřené na případové kontroly ve Velké Británii byl upravený poměr šancí (OR) na rozvoj hepatotoxických reakcí při použití amoxicilinu / klavulanátu (ve srovnání s žádnou antibiotickou léčbou) 94,8 (95% CI 27,8-323,0) [23]. Podle rakouských odborníků je frekvence hepatotoxických reakcí amoxicilinu / klavulanátu 17 na 100 000 receptů a překračuje frekvenci trovafloxacinu (5,6: 100 000) a telithromycinu staženého z trhu a (5,5: 100 000), jejichž použití v souvislosti s hepatotoxicitou omezeno regulačními orgány v mnoha zemích [2]. Hlavními rizikovými faktory rozvoje DILI v léčbě amoxicilinem / klavulanátem jsou věk nad 65 let a dlouhé a opakované léčebné kúry [25, 40]. V případě kombinace obou rizikových faktorů může incidence akutního DILI dosáhnout 1 na 1 000 pacientů [40]. Amoxicilin / klavulanát je také lídrem mezi antibiotiky, pokud jde o hospitalizace spojené s DILI [1]. Žloutenka s použitím amoxicilinu / klavulanátu se vyvíjí s frekvencí 9,91 případů na 100 000 schůzek [44]. Mezi rizikové faktory jejího vývoje patří ženské pohlaví a stáří..

Klinické a morfologické projevy DILI během léčby amoxicilinem / klavulanátem, jak je uvedeno výše, mohou záviset na délce léčby i na věku - hepatocelulární léze jsou typičtější pro mladé pacienty, zatímco pro starší - cholestatické nebo smíšené [25]. Dvě studie odhalily souvislost mezi haplotypem DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 a cholestatickou hepatitidou vyvolanou amoxicilinem [45, 46].

Přestože většina pacientů má dobrou prognózu poškození jater způsobeného amoxicilinem / klavulanátem, špatné výsledky (trvalé poškození, transplantace jater nebo smrt) lze podle výsledků prospektivní studie pozorovat u 7% pacientů [25]. Jelikož riziko hepatotoxicity je primárně spojeno s kyselinou klavulanovou, je její maximální denní dávka pro dospělé a děti starší 12 let omezena na 600 mg / den, pro děti do 12 let - 10 mg / kg tělesné hmotnosti [47].

Výskyt lézí jater indukovaných flukloxatsallinem podle britské populační studie je 1,8 na 100 000 receptů (nebo 2,6 na 100 000 spotřebitelů) [23], podle výpočtů rakouských odborníků - 8,5 na 100 000 receptů [2], frekvence žloutenka - 3,6 na 100 000 schůzek [44]. Jak je uvedeno výše, poškození jater indukované flucloxacilinem silně koreluje s přítomností alely HLA-B * 5701. DILI se však při užívání flukloxacilinu vyvíjí pouze u jednoho z 500–1 000 nosičů HLA-B * 5701, což potvrzuje předpoklad, že pro výskyt hepatotoxicity je nezbytný komplexní účinek genetických a dalších rizikových faktorů [14].

Užívání cefalosporinů, s výjimkou ceftriaxonu, který způsobuje pseudolitiázu (viz tabulka „Frekvence a charakteristika hepatotoxických reakcí způsobených nejčastěji používanými antibakteriálními látkami [10]“ na stranách 32–33), je s hepatotoxickými reakcemi spojena velmi zřídka..

Jednotlivé případy akutního selhání jater byly popsány při léčbě ceftriaxonem, cefuroximem, cefazolinem, cefotaximem, stejně jako karbapenemy a aztreonam [2]. Riziko vývoje DILI u léků nemetabolizovaných v játrech je nízké [21].

Makrolidy a ketolidy

Makrolidy lze klasifikovat jako bezpečné léky, protože jejich hepatotoxický potenciál, projevující se hlavně cholestatickou hepatitidou, se odhaduje na 3,6 případů na 100 tisíc pacientů. Užívání ve vysokých dávkách a / nebo dlouhodobé užívání může zvýšit riziko jaterní dysfunkce [48]. V závislosti na schopnosti interakce s CYP3A4 lze všechny makrolidy rozdělit do tří hlavních skupin: 1) silné inhibitory tohoto izoenzymu (troleandomycin, erythromycin a klarithromycin); 2) léky se slabším účinkem na CYP3A4 (midecamycin, josamycin a roxithromycin) a 3) léky, které neovlivňují aktivitu CYP3A4 (azithromycin, spiramycin a dirithromycin) [49]. Léky první skupiny jsou metabolizovány za účasti CYP3A4 a prostřednictvím N-demetylace tvoří reaktivní nitrosoalkany, které se vážou na cytochrom P450. K tvorbě komplexu mezi metabolitem a aktivním centrem enzymu dochází prostřednictvím kovalentní vazby, což vede k nevratné inhibici jeho aktivity. Léky druhé skupiny tvoří komplexy v menší míře, třetí skupina netvoří komplexy s cytochromem vůbec. Předpokládá se, že riziko hepatotoxicity v důsledku tvorby reaktivních metabolitů a lékových interakcí je nejvyšší pro erythromycin a troleandomycin (zejména při dlouhodobém užívání a / nebo při vysokých dávkách) a zanedbatelné pro azithromycin, spiramycin a dirithromycin [48].

Různé estery erythromycinu mají odlišný potenciál hepatotoxicity a v závislosti na tomto indikátoru jsou uspořádány v následujícím pořadí: ethylsukcinát> estolát> stearát> propionát [2]. Obecně je riziko hepatotoxických reakcí při použití erytromycinu hodnoceno jako poměrně vysoké [50]. V řadě studií bylo pozorováno zvýšení hladiny transamináz u 15% pacientů, kteří dostávali erythromycin déle než 2 týdny, hepatitida - u 2% [51, 52]. V některých zemích s rozvinutým systémem farmakovigilance je podle výsledků analýzy spontánních hlášení erytromycin před frekvencí hepatotoxických reakcí před amoxicilinem / klavulanátem, flukloxacilinem a jinými antibakteriálními látkami [53]. Analýza farmakovigilanční databáze WHO, která přijímá spontánní hlášení nežádoucích účinků z celého světa, rovněž ukázala, že erythromycin je spolu s ceftriaxonem a minocyklinem jedním z 15 léků, které jsou nejčastěji spojovány s hepatotoxickými reakcemi u dětí a dospívajících do 18 let., a je na druhém místě (po rifampicinu) mezi antibiotiky, které nejčastěji způsobují DILI u novorozenců [54].

Výskyt DILI pod vlivem erythromycinu, vypočítaný na základě výsledků klinických studií a údajů o farmakovigilanci, byl 3,6 na 100 000 receptů [2, 11]. Podobné údaje byly získány v retrospektivní kohortní studii, která hodnotila riziko vzniku cholestatické žloutenky spojené s užíváním erytromycinu (3,6 na 100 000 uživatelů) [55].

Prognóza erytromycinem indukovaného DILI je obecně příznivá, úmrtí jsou extrémně vzácná [24, 53]. Podle výsledků britské studie potřebuje 2,28 z 1 milionu pacientů, kteří podstoupili 10denní lékovou kúru, hospitalizaci pro akutní hepatitidu [56].

Existuje méně údajů o klarithromycinu, ale publikované případy naznačují, že má hepatotoxický profil podobný erythromycinu a zdá se, že je spojen s podobným rizikem DILI [57, 58]. Zejména v britské populační studii byl upravený poměr šancí na hepatotoxicitu klarithromycinu dokonce o něco vyšší než u erythromycinu (6,1 oproti 5,3) [23]. Podobné výsledky dosáhli rakouští odborníci při výpočtu frekvence hepatotoxicity klarithromycinu na 100 000 receptů [2]. Bylo to 3,8 (ve srovnání s 3,6 u erythromycinu). U starších pacientů se při užívání vysokých dávek léku může vyvinout reverzibilní cholestatická hepatitida [57]. Byly popsány jednotlivé případy fulminantního selhání jater, včetně případů s fatálními následky [57–60], jakož i úmrtí v důsledku progresivního cholestatického poškození jater u 59leté ženy s diabetes mellitus a chronickým selháním ledvin, která dostávala krátkou kúru klarithromycinu (1 g / l). dnů po dobu 3 dnů) [61]. Jelikož klarithromycin, stejně jako erythromycin, je inhibitorem CYP3A4, lze riziko vzniku hepatotoxických reakcí významně zvýšit v přítomnosti lékových interakcí i v pozadí základního onemocnění jater [60].

Dalším dobře studovaným makrolidem z hlediska bezpečnosti je azithromycin. Spolu s erythromycinem a klarithromycinem je jedním z nejpoužívanějších léků této skupiny na světě a v některých zemích je ve spotřebě výrazně před ostatními makrolidy. Například ve Spojených státech byl v roce 2009 azithromycin zařazen na 5. místo mezi všemi léky podle počtu receptů (53,8 milionu receptů) [62].

Díky své chemické struktuře je azithromycin azalid (15členný makrolid) a má oproti jiným makrolidům řadu výhod, včetně potenciální hepatotoxicity. Kromě nevýznamného metabolismu a zanedbatelného rizika lékových interakcí je to také spojeno s významně nižší průběhovou (kumulativní) dávkou azithromycinu ve srovnání s jinými makrolidy. Například u infekcí dýchacích cest je průběžná dávka erythromycinu 14 000 - 20 000 mg, klarithromycin - 7 000 - 10 000 mg, josamycin - 10 500 - 15 750 mg, zatímco azithromycin - 1 500 mg.

Nízký potenciál hepatotoxicity azithromycinu potvrzují výsledky farmakoepidemiologických studií. Přehledový článek Chang C. Y. a Schiana T. D. poskytuje údaje ze 7 prospektivních a retrospektivních studií věnovaných studiu hepatotoxicity léčiv při použití v obecné lékařské praxi [63]. Žádný z nich neodhalil jediný případ poškození jater azithromycinem. Pubmed obsahuje publikace pouze o 4 případech reverzibilní intrahepatální cholestázy při užívání azithromycinu u dospělých pacientů, z nichž většina měla další rizikové faktory [64–67]. U dětí byly popsány pouze případy asymptomatického zvýšení jaterních enzymů [68].

V databázi FDA Spontaneous Adverse Reaction Reporting Database (AERS) u pacientů léčených azithromycinem bylo registrováno 24 případů DILI (19 u dospělých a 5 u dětí) za období od 1. 11. 1991 do 19. 7. 2000, u 5 z který azithromycin byl používán společně s potenciálně hepatotoxickými léky (paracetamol a / nebo NSAID) [69]. Během tohoto období počet receptů na azithromycin přesáhl 200 milionů, takže výskyt závažných hepatotoxických reakcí byl méně než 0,01 případu na 100 000 receptů (méně než 1 případ na 10 000 000 receptů). V databázi WHO (VigiBase) nejsou žádné zprávy o závažném DILI u dětí a dospívajících léčených azithromycinem [54]. Je třeba poznamenat, že při analýze této databáze byly identifikovány pouze dva makrolidy, jejichž použití bylo spojeno s hepatotoxicitou u osob mladších 18 let - erythromycin a josamycin..

Web FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) také obsahuje dokument věnovaný analýze postmarketingových nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání azithromycinu u dětí a dospívajících. Analýza je založena na datech ze systému AERS, který přijímá zprávy od výrobců léčiv, lékařských a farmaceutických pracovníků a pacientů. V období od 10. června 2005 do 30. září 2009 obdržela AERS hlášení o třech případech závažného DILI u dětí užívajících azithromycin, přičemž u jednoho z nich byla nutná transplantace jater, nebyl však prokázán žádný kauzální vztah k léku. z toho, protože všichni pacienti měli jiné faktory, které by mohly způsobit DILI, včetně chronického srdečního selhání, užívání jiných léků s hepatotoxickými účinky a akutní virové hepatitidy.

Jiné makrolidy jsou kvůli jejich méně častému použití méně dobře studovány ve farmakoepidemiologických studiích, avšak při jejich použití jsou popsány také DILI, včetně těch závažných [71–73].

Ze sloučenin souvisejících s makrolidy je největší obava z hlediska rizika hepatotoxicity telithromycin, jediný člen skupiny ketolidů. Mírné až střední zvýšení hladin ALT při užívání tohoto léku bylo zaznamenáno dokonce i ve fázi předmarketingových studií. Zejména ve třetí fázi klinických studií bylo významně častěji než ve skupině s placebem pozorováno zvýšení hladin ALT ve skupině pacientů užívajících telithromycin. Při použití drogy v lékařské praxi byly hlášeny závažné hepatotoxické reakce, včetně těch, které vyžadovaly transplantaci jater, se smrtelnými následky. Na základě analýzy postmarketingových údajů obsažených v databázi FDA byla vypočítána frekvence hlášení selhání jater při užívání telithromycinu, což bylo 167 případů na 1 milion osoboroků [74]. Podle údajů výrobce dochází k hepatitidě vyvolané telithromycinem s frekvencí 7 případů na 10 000 léčených pacientů [75]. Analýza spontánních hlášení obdržených v databázi nežádoucích účinků FDA ukázala, že riziko hepatotoxicity při užívání telithromycinu je o 82% vyšší než při užívání jiných léků [76]. DILI způsobené telithromycinem se vyznačuje rychlým nástupem příznaků, včetně žloutenky, horečky, bolesti břicha a v některých případech i ascitu [10]. Ze 42 nedávno hlášených případů hepatotoxicity se u 25 vyvinulo žloutenka, 32 vyžadovalo hospitalizaci, 14 bylo diagnostikováno s těžkým DILI (stupeň 4 a 5), ​​jeden pacient dostal transplantaci jater a čtyři zemřeli [77]. Opětovné podání telithromycinu pacientovi, který měl během předchozí léčby nežádoucí účinky na játra, vedlo k relapsu akutní hepatitidy [78]. Vzhledem k hepatoxicitě ve Spojených státech a Evropské unii je užívání drogy omezeno na případy komunitní pneumonie, jejíž původci jsou rezistentní vůči jiným antibiotikům.

Fluorochinolony

Mírné zvýšení hladin ALT v séru je považováno za skupinový účinek fluorochinolonů. Závažné hodnoty DILI pozorované při použití trovafloxacinu a temafloxacinu stažených z trhu jsou spojeny s přítomností difluorfenylového radikálu v jejich struktuře. Jiné fluorochinolony, i když byly použity u pacientů se základním onemocněním jater, včetně dlouhodobé léčby v rámci antituberkulózních režimů, zřídka způsobovaly závažné hepatotoxické reakce [12, 79, 80],

Vzhledem k velké spotřebě drog v této skupině se předpokládá, že frekvence hepatotoxických reakcí, zvláště těch závažných, při užívání fluorochinolonů je velmi nízká [11]. Například podle údajů o farmakovigilanci ve Francii je výskyt hepatitidy, nekrózy a selhání jater u levofloxacinu méně než 1 případ na 5 milionů receptů [81]. Riziko hepatotoxických reakcí s moxifloxacinem může být vyšší. Klinické studie a údaje z farmakovigilance naznačují, že zvýšené jaterní enzymy jsou pozorovány přibližně u 1–5% pacientů [82]. V literatuře je popsáno nejméně 9 úmrtí na DILI při užívání tohoto léku [10]. Byly popsány případy selhání jater, včetně úmrtí, při použití jiných fluorochinolonů, zejména ciprofloxacinu a levofloxacinu. Hepatocelulární léze s použitím gemifloxacinu dosud nebyly popsány, ale předpokládá se, že je to primárně kvůli jeho krátkému pobytu na trhu [10].

Aminoglykosidy

Potenciál vnitřní hepatotoxicity aminoglykosidů je nízký nebo zcela chybí [10], existují však zprávy o ojedinělých případech závažného DILI, pokud jsou užívány [83]. U pacientů s onemocněním jater je zvýšené riziko vzniku nefrotoxických reakcí na aminoglykosidy [84].

Tetracykliny a glycylcyklin

Intravenózní podání vysokých dávek tetracyklinů, jak je uvedeno výše, je spojeno s vysokým rizikem hepatotoxicity, avšak pokud se užívají nízké dávky perorálně, léky v této skupině velmi zřídka způsobují DILI. V jedné studii byl výskyt DILI 1 případ na 18 milionů denních dávek, v jiné - 3,7 případů na 100 000 uživatelů nebo 1,5 případu na 100 000 receptů [23, 85]. Mikrovezikulární steatóza je charakteristické poškození jater způsobené vysokými intravenózními dávkami a cholestáza nízkými perorálními dávkami [10]. Minocyklin, neregistrovaný v Ruské federaci, spolu s nitrofurantoinem, nejčastěji mezi antibakteriálními léky, způsobuje chronickou autoimunitní hepatitidu [86].

Při použití zástupce glycylcyklinové skupiny glycylcyklinového tigecyklinu DILP, který se nedávno objevil na trhu, to ještě nebylo popsáno [10].

Sulfonamidy a kotrimoxazol

Sulfonamidy a kotrimoxazol mohou způsobit cholestázu a nekrózu jaterních buněk. Ve studii případové kontroly byl poměr šancí na rozvoj DILI se sulfonamidy 11,4 a počet hospitalizací na milion pacientů, kteří podstoupili 10denní léčbu, byl 4,8 případů [56]. Nejvíce hepatotoxickým lékem v této skupině je sulfasalazin [10]. Podle výsledků britské studie je frekvence nežádoucích účinků z jater při jeho použití 1 z 1 000 spotřebitelů a je obdobná jako u amoxicilinu / klavulanátu [23]. Většina hepatotoxických reakcí sulfonamidů je mírná a samovolně vymizí během několika týdnů po ukončení léčby, ale byly hlášeny také závažné nežádoucí účinky, včetně případů fulminantního selhání jater při podávání kotrimoxazolu [87, 88]. Riziko hepatotoxických reakcí sulfonamidů je vyšší u pomalých acetylátorů [89].

Linkosamidy

Nejvíce studovaným lékem ve skupině s linkosamidem je klindamycin. Je charakterizován smíšeným typem poškození jater [10]. U 50% pacientů dochází k asymptomatickému zvýšení hladin ALT, které se navzdory pokračující léčbě vrátí k normálu [2]. Těžké DILI je vzácné [90].

Oxazolidinony

Při dlouhodobé léčbě linezolidem byl hlášen jediný případ závažného selhání jater a laktátové acidózy a při biopsii jater byla zjištěna mikrovezikulární steatóza [91]. Toto poškození je spojeno se zhoršenou mitochondriální funkcí pod vlivem drogy [92].

Nitrofurany

Nejvíce studovaným lékem v této skupině je nifurantoin. Může způsobit akutní (cholestatickou nebo granulomatózní) hepatitidu [56] nebo chronickou autoimunitní hepatitidu s tvorbou antinukleárních protilátek, protilátek proti hladkému svalstvu, hypergamaglobulinemií a typickými histologickými nálezy [86]. Četnost DILI je nízká - asi 0,0003% [2]. Dlouhodobé užívání léku (více než 10 dní) je považováno za jeden z hlavních rizikových faktorů. Prognóza je obecně dobrá, zpravidla stažení léku vede k rychlému zlepšení. Hepatoxické reakce jsou popsány hlavně u žen, je to však spojeno s převládajícím užíváním nitrofurantoinu k prevenci a léčbě nekomplikovaných infekcí močových cest u této kategorie pacientů..

Jiné antibakteriální léky

Hyperbilirubinémie je nejčastějším vedlejším účinkem při dlouhodobém užívání kyseliny fusidové [93]. Může způsobit na dávce závislé cholestatické reakce, zejména při intravenózním podání. Tyto léze mohou být založeny na dvou mechanismech zhoršeného vylučování žluči pod vlivem léku [94].

Deriváty nitroimidazolu, včetně nejpoužívanějšího léku v této skupině, metronidazolu, jsou zřídka spojeny s hepatotoxicitou, zvláště závažnou. V dostupné literatuře existuje pouze jedna zpráva o vývoji fulminantního selhání jater při užívání u mladé ženy s anamnézou žloutenky při užívání tohoto léku [95] a čtyři zprávy o středně těžké až těžké hepatotoxicitě, včetně případu vyžadujícího transplantaci jater kvůli masivní subakutní nekróze. u pacientů užívajících kombinovaný lék metronidazol a spiramycin [73].

U chloramfenikolu byly hlášeny vzácné případy cholestázy a žloutenky. Vzhledem k tomu, že užívání léku po několik desetiletí je ve většině zemí přísně omezeno kvůli závažným hematologickým reakcím, není možné posoudit riziko jeho hepatotoxických reakcí ve farmakoepidemiologických studiích prováděných hlavně v Severní Americe a západní Evropě. Chloramfenikol je inhibitor jaterních mikrozomálních enzymů, takže riziko hepatotoxicity může stoupat s lékovými interakcemi.

Podrobnější popis hepatotoxických reakcí při použití antibakteriálních látek je uveden v tabulce. (viz tabulka „Frekvence a charakteristiky hepatotoxických reakcí způsobených nejběžněji používanými antibakteriálními látkami [10]“ na stranách 32–33).

Antibakteriální léky tedy mohou, i přes relativně nízký výskyt hepatotoxických reakcí, zvláště závažných, obecně způsobit DILI. Při předepisování antibiotik je třeba vzít v úvahu známé rizikové faktory, včetně těch, které jsou charakteristické pro konkrétní léky (viz tabulka „Frekvence a charakteristiky hepatotoxických reakcí způsobených nejběžněji používanými antibakteriálními látkami [10]“ na stranách 32–33). V mnoha případech jsou hepatotoxické reakce antibiotik idiosynkratické povahy a nelze je předvídat, a proto než budou identifikovány genetické faktory, které přispívají k jejich vývoji a budou vyvinuty farmakogenetické testy dostupné pro běžné použití, je hlavním opatřením pro prevenci těžké DILI ostražitost lékařů a pacientů ve vztahu k známky hepatotoxicity a v případě jejich výskytu - rychlé vysazení léku [10].

Literatura

  1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. a kol. Poranění jater vyvolané drogami: analýza 461 případů zaslaných do španělského registru po dobu 10 let // Gastroenterologie. 2005; 129: 512-21.
  2. Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoxicita antibakteriálních látek: patomechanismy a klinické // Infekce. 2010; 38: 3–11.
  3. Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M. C. a kol. Drogy vyvolaná hepatotoxicita: klinické a biochemické rysy 26 pacientů a přehled literatury // Recenti Prog Med. 2011, červen; 102 (6): 253-260.
  4. Biour M., Jaillon P. Drogy vyvolaná onemocnění jater. Pathol Biol (Paříž). 1999; 47: 928-937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Epidemiologie idiosynkratického poškození jater vyvolaného drogami // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337-347.
  6. Robles M., Toscano E., Cotta J. a kol. Antibiotiky indukovaná toxicita jater: mechanismy, klinické rysy a hodnocení kauzality // Curr Drug Saf. 2010, 2. července; 5 (3): 212-222.
  7. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Hepatotoxicita vyvolaná léčivy: údaje ze srbské farmakovigilanční databáze // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011, duben; 20 (4): 416-423.

O zbytek seznamu odkazů se prosím obraťte na redakci.

E. A. Ushkalova *, doktorka lékařských věd
E. A. Korovyakova **, kandidátka lékařských věd, docentka

* FGBU NTs AGiP pojmenované po akademikovi V.I. Kulakovovi z Ministerstva zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruské federace,
** RUDN, Moskva

Selhání jater

Obecná informace

Játra plní v těle mnoho funkcí, což je „biochemická laboratoř“ těla. Při různých onemocněních tohoto orgánu nebo lézí (jedy, toxiny) se vyvíjí selhání jater. Termín „selhání jater“ se používá ke kombinování komplexu příznaků spojených s různými poruchami funkce jater, v důsledku čehož se rozvíjí nesoulad mezi potřebami těla a funkčními schopnostmi jater..

Hlavní funkce jater (detoxikace, syntéza, regulace metabolických procesů) jsou v různé míře narušeny. Pokud je izolována funkce jater tvořící bílkoviny, jedná se o syndrom hepatocelulární nedostatečnosti. Hepatocelulární selhání se hodnotí podle hladiny krevního albuminu. Pokud je narušena jedna nebo více funkcí, může být tato funkce kompenzována nebo může dojít k rozvoji kómy. V tomto ohledu neexistuje jednotná definice „selhání jater“. Někteří autoři považují selhání jater za jakékoli porušení jeho funkce, zatímco jiní se domnívají, že tento termín platí pouze v případě vývoje jaterní encefalopatie - komplikace dekompenzovaného selhání jater.

Důvodem dekompenzace funkcí je masivní nekróza hepatocytů s toxickým, virovým nebo ischemickým poškozením původně zdravých jater nebo exacerbace chronického onemocnění jater, kdy z jakéhokoli důvodu (krvácení, operace jater pro cirhózu nebo nádor) dojde k akutní dekompenzaci chronického onemocnění. Vývoj jaterního selhání naznačuje, že více než 75-80% jaterních buněk vypadlo z funkce. Detoxikační funkce orgánu je narušena a do systémové cirkulace vstupuje řada toxických látek (indol, amoniak, skatol, fenol, mastné kyseliny), které způsobují rozvoj encefalopatie a kómy.

Selhání jater se nejčastěji vyvíjí na pozadí akutní a chronické virové hepatitidy. Na druhém místě mezi příčinami u mužů je alkoholické poškození jater s rozvojem cirhózy. Akutní selhání jater u žen je spojeno hlavně s virovou hepatitidou E, zejména během těhotenství, což zvyšuje úmrtnost až o 25%. V tomto článku se budeme zabývat příznaky tohoto stavu a hlavními směry pro jeho nápravu.

Patogeneze

Patogeneze tohoto stavu je založena na masivním poškození jaterních buněk (nekróza), v důsledku čehož jsou narušeny funkce jater a dalších orgánů - zejména centrální nervový systém, plíce, ledviny, hemodynamika, prokrvení tkání a rozvoj metabolické acidózy. Nakonec se vyvíjí závažné selhání více orgánů. Nekróza je výsledkem hyperimunní reakce na škodlivý faktor. Proces se šíří a zahrnuje velké množství zdravých hepatocytů a má charakter řetězové reakce s rozvojem masivního poškození. Závažnost jaterního selhání závisí na počtu poškozených hepatocytů a na délce období jejich smrti. Pokud se dříve myslelo, že mechanismem smrti jaterních buněk je vývoj nekrózy, nyní se uvažuje a studuje další mechanismus jejich smrti, a to apoptóza (tj. Programovaná smrt buněk). Bylo zjištěno, že se závažným poškozením buněk se vyvíjí nekróza a se zanedbatelným poškozením převládá apoptóza.

Játra se podílejí na metabolismu sacharidů, tuků a bílkovin, syntéze vitamínů a při zhoršené funkci se všechny tyto ukazatele mění. Poruchy metabolismu sacharidů jsou charakterizovány tendencí k hypoglykemii, která je spojena se snížením množství glykogenu v játrech. Hypoglykemie u pacientů se projevuje závratěmi, slabostí a různými autonomními poruchami. Poruchy metabolismu tuků se projevují porušením syntézy triglyceridů, cholesterolu, fosfolipidů, žlučových kyselin, lipoproteinů. V krvi klesá hladina lipoproteinů a cholesterolu a ve střevě dochází k nedostatku žlučových kyselin. Poruchy metabolismu bílkovin se projevují poklesem albuminu v krvi, jehož syntéza je prudce snížena. Jejich nedostatek vede k výskytu hyperhydratace tkání a otoků (s portální hypertenzí se objevuje ascites). Snižuje se také syntéza α a β-globulinů. Dysproteinemie vede ke snížení koeficientu albumin-globulin.

Syntéza důležitých koagulačních faktorů je narušena, což vede k rozvoji krvácení. Protrombinový index slouží jako ukazatel závažnosti selhání jater - čím nižší je, tím závažnější je jeho poškození. Syntéza transportních proteinů je narušena, což způsobuje rozvoj nedostatku železa a anémie s nedostatkem B12. Rovněž je narušena syntéza vitamínů, zejména vitamínů A a B6. Hormonální poruchy se vyskytují v důsledku nedostatku transportních proteinů a v souvislosti s porušením přeměny hormonů v játrech.

Jelikož se aminokyseliny nepoužívají při syntéze bílkovin, zvyšuje se jejich množství v krvi (hyperaminoacidemie) a zvyšuje se jejich vylučování močí (ledviny nejsou schopny zpětné vstřebávání a návrat do krevního oběhu). Čím více je poškozena funkce jater, tím vyšší je hladina amoniaku v krvi (jedná se o toxický konečný produkt metabolismu bílkovin), protože játra jsou hlavním orgánem pro neutralizaci tohoto produktu a nepřispívají k jeho metabolismu ke tvorbě močoviny..

Oslabení antitoxické funkce se projevuje snížením neutralizace také toxických produktů - indolu, skatolu, nitrobenzenu, fenolu, putrescinu, které pocházejí ze střev. Oslabení jaterních makrofágů snižuje bariérovou funkci jater: antigeny, mikroby, toxiny a imunokomplexy vstupují do krevního řečiště, proto se u těchto pacientů často vyvinou infekční, alergická a imunitní onemocnění. Vyvolává se dokonce toxémie doprovázená vysokou horečkou, leukocytózou, hemolýzou erytrocytů, selháním ledvin a výskytem eroze ve střevech. Účinek toxických látek na mozek (zejména amoniak) inhibuje procesy v něm, což způsobuje jaterní encefalopatii, která se mění v kómatu.

Klasifikace

V závislosti na rychlosti vývoje se selhání jater dělí na:

  • Ostrý.
  • Chronický.

Akutní selhání jater je charakterizováno rychle progresivním onemocněním a je doprovázeno vysokým procentem úmrtí. Existuje také další termín pro akutní selhání jater - „fulminantní selhání jater“, stejně jako „hyperakutní“ a „subakutní“. Všechny naznačují rychle se rozvíjející dysfunkci dříve zdravých jater a rozvoj encefalopatie. Akutní forma se projevuje těžkou koagulopatií (porucha srážení krve) a různým stupněm jaterní encefalopatie. U hyperakutního průběhu se příznaky encefalopatie objevují 1-7 dní po nástupu žloutenky, u akutního se objevují od 8-28 dnů a u subakutního - po 4-12 týdnech.

Akutní selhání jater se vyvíjí při virové hepatitidě, otravě jedy, průmyslovými toxiny, náhradami alkoholu, drogami, herpes virem a cytomegalovirem, virem Coxsackie, septikemií s jaterním abscesem, transfuzí jiné krve. Při včasné léčbě může být tato forma reverzibilní..

Chronické selhání jater nastává s cirhózou jater, nádory tohoto orgánu. Chronická nedostatečnost je také možná u poruch elektrolytů a vyvíjí se po portosystémových posunovacích operacích..

Vyvíjí se pomalu - několik týdnů nebo měsíců. Přítomnost provokujících faktorů (konzumace alkoholu, žaludeční krvácení, souběžná infekce, únava, odstranění velkého objemu ascitické tekutiny nebo užívání vysokých dávek diuretik) však rychle způsobuje rozvoj jaterního kómatu.

Rozlišují se následující fáze selhání jater:

  • Počáteční (nebo kompenzovaný).
  • Těžká (charakterizovaná dekompenzací jaterních funkcí).
  • Terminál.

Existují také typy:

  • Absolutní a relativní selhání jater (objevuje se na pozadí přetížení jater).
  • Celkově - tím se snižují všechny funkce jater.
  • Částečné - došlo k narušení určitých funkcí.
  • Drobné selhání jater - dochází bez encefalopatie.
  • Velké selhání jater se vyskytuje u encefalopatie.

Příčiny

Důvody pro rozvoj chronické nedostatečnosti:

  • Cirhóza.
  • Nádory.
  • Parazitární onemocnění jater (alveokokóza).
  • Těžké formy progresivní chronické hepatitidy.
  • Sklerotizující cholangitida.

Faktory vyvolávající selhání jater u chronických onemocnění:

  • Příjem alkoholu.
  • Nadměrné množství bílkovin.
  • Tělesné cvičení.
  • Ztráta tekutin v důsledku průjmu, zvracení, užívání diuretik nebo odstraňování ascitické tekutiny.
  • Krvácení s rozvojem anémie a hypovolémie.
  • Krevní transfúze.
  • Chirurgické zákroky.
  • Užívání benzodiazepinů, antidepresiv, morfinu.

Pokud mluvíme o akutním selhání jater, pak je to způsobeno:

  • Užívání léků. Hepatotoxické jsou nitrofurany, paracetamol, barbituráty, rifampicin, inhalační anestetika, chlorpromazin, sulfonamidy.
  • Léčivé léze probíhají různými způsoby: od asymptomatického zvýšení jaterních enzymů po akutní selhání jater a cirhózu. Je známo, že denní dávka 10 g paracetamolu je hepatotoxická, ale při užívání 3-4 g denně lze pozorovat případy selhání ledvin. Během léčby cefotaximem, ceftriaxonem, cefazolinem, cefuroximem a také fluorochinolony (ciprofloxacin, levofloxacin) se vyskytnou případy akutního selhání jater. Nejvíce hepatotoxický ze sulfonamidů je sulfasalazin. Nejčastěji jsou hepatotoxické reakce při užívání sulfonamidů snadné, ale byly hlášeny případy fulminantní nedostatečnosti po použití kotrimoxazolu. Za zmínku stojí také cytostatika používaná u pacientů s rakovinou, která často vedou k selhání jater..
  • Otrava hepatotropními jedy (tetrachlorethan, fosfor, tetrachlormethan, dusičnany toluenu, arsen, dichlorethan, chloroform).
  • Poranění jater.
  • Otrava houbami.
  • Septické podmínky.
  • Velké popáleniny, septický potrat, šok.
  • Virové poškození jater.
  • Autoimunitní hepatitida charakterizovaná rychle progresivním závažným průběhem.
  • Trombóza jaterních žil a tepen.
  • Ischemické poškození jater při akutním infarktu myokardu, zástavě srdce a prodloužené resuscitaci.

Příznaky selhání jater

Společné příznaky selhání jater charakteristické pro muže a ženy:

  • Žloutenka, kdy játra nejsou schopna metabolizovat bilirubin. Jeho vzhled je považován za nepříznivý znak, protože naznačuje rozsáhlé poškození tkáně. Čím vyšší je hladina bilirubinu, tím závažnější je nedostatek u pacienta.
  • Zemitá šedá barva kůže se žloutnutím.
  • Špatné vidění ve tmě, což je indikátorem zhoršeného metabolismu vitamínů.
  • Nevolnost, zvracení, špatná chuť k jídlu, slabost a únava.
  • Jaterní dlaně (palmární erytém) - symetrické zarudnutí dlaní, zejména v oblasti prvního prstu. Po stisknutí zmizí zarudnutí a znovu se rychle objeví po ukončení expozice.
  • Malinový hladký jazyk kvůli papilární atrofii.
  • Cévní hvězdičky - angiómy, ze kterých odcházejí malé větve cév ve formě paprsků. Objevují se na kůži krku, obličeje, ramen, rukou a trupu. Cévní hvězdičky (nazývané telangiektázie) jsou detekovány na sliznicích úst.
  • Konstantní zvýšení teploty s dekompenzovanou cirhózou je zaznamenáno u třetiny pacientů. To je způsobeno vstupem bakterií ze střeva přes portosystémové kolaterály do krevního oběhu. V terminálním stadiu selhání jater se může vyvinout septikémie..
  • Vývoj ascitu je zaznamenán u progresivního poškození fibrotických orgánů a rozvoje portální hypertenze. Ascites je také spojován se sníženou hladinou albuminu.
  • Gastrointestinální krvácení, krvácení z nosu, místa hltanu nebo injekce.
  • Arytmie (fibrilace, ventrikulární extrasystoly), myokarditida, perikarditida, bradykardie, plicní edém naznačují dekompenzované selhání jater.
  • Játrový zápach.
  • Poruchy pohybu a duševní poruchy jsou známkami rozvíjející se encefalopatie.
  • Selhání ledvin.

Existují také sexuální charakteristiky:

  • U mužů se projevuje zvětšení mléčných žláz (gynekomastie, jednostranné nebo dvoustranné), impotence, atrofie varlat. Existuje také ženský typ růstu vlasů, zmizení vlasů na hrudi, břiše a bradě. To je způsobeno skutečností, že játra ztrácejí schopnost deaktivovat estrogeny a hromadí se v nadbytku u mužů.
  • Příznaky u žen jsou charakterizovány snížením růstu ochlupení, poklesem touhy, atrofií dělohy a mléčných žláz a nepravidelností menstruace..

V počátečním stadiu selhání jater zůstává stav pacienta uspokojivý, dochází k nevyjádřené dyspepsii (nevolnost, zvracení). Indikátory funkce jater jsou mírně změněny. Ve výrazném stádiu se objevuje výrazná slabost, žloutenka, horečka, dyspeptický syndrom, hypovitaminóza, otoky, hemoragické projevy.

Vyznačují se hlubokými metabolickými poruchami, dystrofickými jevy v různých orgánech, výrazným vyčerpáním. Známky blížícího se jaterního kómatu. V terminálním stadiu je patrná výrazná slabost, žloutenka, zápach jaterního dechu, svědění, otoky, ascites. Je možný rozvoj septické horečky. Poté se vyvine podchlazení a sníží se krevní tlak. Reflexy jsou redukovány, obličej maskovaný, klonické křeče a záškuby svalů. Dýchací rytmus se mění, reakce žáků mizí a dochází k rozvoji prekomu a kómatu.

Precoma se projevuje zmatením vědomí, deliriem, třesem rukou a víček, poruchami řeči, zvýšenými reflexy, poruchou rukopisu. Na elektroencefalogramu se α-rytmus zpomaluje a objevují se σ-vlny. S jaterním kómatem chybí vědomí, obličej se podobá masce, objeví se jaterní zápach, zmizí reakce na podněty, objeví se klonické křeče, naruší se funkce svěrače, zastaví se dýchání..

Analýzy a diagnostika

Diagnóza selhání jater je založena na biochemických klinických a elektroencefalografických datech:

  • Zvýšené hladiny bilirubinu (přímé a nepřímé).
  • Zvýšení hladin AST, ALT a alkalické fosfatázy.
  • Zvyšuje se úroveň zbytkového dusíku, amoniaku a dalších toxických produktů.
  • Obsah albuminu v krvi klesá.
  • Zvýšený test thymolu.
  • Snižuje hladinu fibrinogenu, sodíku, draslíku a cholesterolu.
  • Snížený počet krevních destiček.
  • Snížená hladina faktorů srážení.
  • Hypoglykemie v důsledku zvýšené hladiny inzulínu.
  • Sérologické testy na virovou hepatitidu.
  • Autoimunitní markery.

Někdy se používá instrumentální metoda výzkumu - hepatografie, která se provádí přípravou bengálské růžové. Jak se mění rychlost a stupeň absorpce Rose Bengal játry, dochází k závěru o stupni selhání jater.

Léčba selhání jater

Léčba tohoto stavu zahrnuje:

  • Léčba základního onemocnění.
  • Infuzní terapie k odstranění poruch objemu a vody a elektrolytů.
  • Snížená hladina amoniaku v krvi.
  • Léčba koagulopatie (použijte hemostatický lékový analog vitaminu K-Menadion 300 mg denně).
  • Boj proti mozkovému edému (diuretika užívaná ústy a osmotický diuretikum mannitol intravenózně).
  • Omezení příjmu bílkovin (bílkoviny jsou omezeny na 30–40 g, tuky do 60 g denně a sacharidy do 200 g).
  • Při akutním selhání jater se provádí čištění střev, aby se snížila absorpce produktů rozpadu. Intravenózní tekutiny se vstřikují až do 3000 ml denně. Může to být roztok glukózy, Neohemodes, 30% Mannitol, Refortan, Gelofuzin, Stabizol. Aby se odstranily poruchy hemostázy, dochází k transfuzi plazmy a v případě anémie - hmoty erytrocytů.

U virové hepatitidy B jsou předepsány analogy nukleosidů: lamivudin, entecavir, tenofovir, telbivudin, které poskytují dobré výsledky. Nukleosidové analogy jsou předepsány na krátkou dobu. U heprevirové hepatitidy se provádí léčba acyklovirem (10 - 30 mg na kg tělesné hmotnosti denně). V případě selhání jater způsobeného virovou hepatitidou A, E a C se nedoporučuje předepisovat antivirotika. V případě poškození lékem paracetamolem je předepsáno aktivní uhlí (1 g / kg tělesné hmotnosti během první hodiny). Předepisuje se co nejdříve, pokud od podání paracetamolu uplynuly méně než 4 hodiny. Následně přecházejí na zavedení N-acetylcysteinu.

V případě otravy houbami léčba začíná výplachem žaludku, zavedením aktivního uhlí pomocí sondy. Váže amotoxin (houbový jed), což umožňuje lepší přežití pacientů. Poté se provádí infuzní terapie k doplnění složení vody a elektrolytů v krvi.

Mezi další způsoby léčby patří jmenování hepatoprotektorů na základě silymarinu - biologicky aktivních látek ostropestřce mariánského. Působení silymarinu (přípravky Karsil, Darsil, Geparsil, Legalon, Silarsil) je založeno na jeho schopnosti odolávat zachycení α-amanitinu (nejvíce jedovatého toxinu) buňkami jater. Lék je však účinný, pokud je užíván během prvních 48 hodin po otravě houbami. Silymarin je předepsán v dávce 30-40 mg na kg tělesné hmotnosti denně, průběh jeho podávání je 3-5 dní. Silymarin je často doplňován N-acetylesterem..

Léčba selhání jater u autoimunitní hepatitidy zahrnuje jmenování glukokortikosteroidů (prednisolon 40-60 mg denně). Pokud má pacient indikace a příležitosti pro časnou transplantaci jater, provádí se i při užívání glukokortikosteroidů.

Při chronickém selhání jater je důležité:

  • Dodržování stravy s omezeným obsahem bílkovin 20-40 g denně.
  • Podávání roztoku glukózy.
  • Zavádění antibiotik (Neomycin, Vancomycin) do střeva, které potlačují tvorbu amoniaku bakteriemi ve střevě.
  • Detoxikační terapie (až 2,5 - 3 litry různých roztoků).
  • Léky ke snížení amoniaku v krvi.

Hyperamonémie je pozorována u pacientů s chronickým onemocněním jater ve stádiu před nástupem cirhózy. Vzhledem k úloze amoniaku ve vývoji jaterní encefalopatie by měla být léková taktika zaměřena na všechny vazby na tvorbu a absorpci amoniaku ve střevě a jeho neutralizaci v játrech a krvi. Existují tři skupiny drog, které jsou:

  • snížit tok amoniaku ze střeva (disacharidy, neabsorbovatelná antibiotika, která potlačují mikroflóru, čištění střev);
  • vazba amoniaku v krvi (fenyl-acetát sodný a benzoát sodný);
  • neutralizovat amoniak ve svalech a játrech (přípravek Hepa-Merz s účinnou látkou L-ornithin-L-aspartát).

K potlačení flóry, která produkuje amoniak, jsou předepsána antibiotika (Vancomycin, Ciprofloxacin). Užívání antibiotik je kombinováno s vysokými klystýry, které co nejvíce čistí tlusté střevo. Sanace střev se provádí za účelem odstranění látek obsahujících dusík a je zvláště důležité, pokud dojde k gastrointestinálnímu krvácení. Aby se snížil obsah amoniaku ve střevě, používá se také laktulóza (léky Duphalac, Normolact, Goodlak, Portalak), které se předepisují orálně až 30-120 ml denně nebo se vstřikují do konečníku).

Laktulóza je syntetický disacharid, který potlačuje aktivitu amoniogenních bakterií a pomáhá snižovat amoniak ve střevě. Lék, který zvyšuje metabolismus amoniaku - L-ornithin-L-aspartát. V závislosti na stavu pacientů mohou být tyto léky předepsány intravenózně (Ornilatex, Larnamine, Ornicetil) nebo uvnitř (Ornithin-Canon, Hepa-Merz). Ten je předepsán 3 g perorálně 3krát denně po dobu jednoho měsíce a 10 dní v měsíci po dobu dalších tří měsíců. Toto uspořádání je účinné při snižování hladiny amoniaku. S progresí encefalopatie by pacienti měli zaujmout polohu se zvýšeným koncem hlavy, podstoupit tracheální intubaci. Intravenózní mannitol je předepsán ke snížení intrakraniálního tlaku.